Bättre selektion av patienter till adjuvant terapi vid bröstcancer

2014-05-07 / Svensk Kirurgi / Volym 72 / Nr 2 / 2014

Bröstcancer är den vanligaste cancerdiagnosen hos svenska kvinnor, med cirka 8 000 fall årligen. Trots att prognosen är god, med nära 90-procentig femårs överlevnad, så avlider cirka 1 500 patienter varje år till följd av sin bröstcancer. Specialistläkaren Anna-Karin Falck, Helsingborg, fokuserar i sin avhandling på att finna faktorer som kan ge ytterligare prognostisk information, i syfte att behandla de patienter med mest nytta av tilläggsbehandling till kirurgi.

Avhandlingenstitel: Modern Staging in Primary Breast Cancer. Aspects of micrometastatic disease in bone marrow and molecular profiles in lymph node metastases

Länk: h p://www.lu.se/lup/publica on/3971409

Huvudhandledare: Lisa Rydén, docent, överläkare kirurgi. Bihandlare: Professor Mårten Fernö, Lunds Universitet.

Opponent: Professor Jan Frisell, Karolinska Ins tutet.

ISBN: 978-91-87449-48-2

ANNA-KARIN FALCK
anna-karin.falck@skane.se
Helsingborg

Prognostisk information för den enskilde patienten inhämtas idag genom analys av biologiska markörer i primärtumören, såsom östrogen- och progesteronreceptorer (ER, PR), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) och antigenet Ki67. Vilka tillsammans med ålder, tumörstorlek, histologisk gradering och förekomst av lymfkörtelmetastaser i axillen ger en prognostisk profil på vilken rekommendation om adjuvant behandling grundas. Av biomarkörerna har ER och HER2 även ett behandlingsprediktivt värde och identierar vilka patienter som har nytta av en viss behandling. Tilläggsbehandling till kirurgi kan utgöras av endokrin terapi, kemoterapi, målriktad behandling mot HER2 och strålning.

Behandla rätt individer

Det finns behov av att bättre kunna identera de patienter som har nytta av adjuvant behandling. Upp mot 20 procent av patienterna med god prognostisk pro l får trots det ett återfall i sjukdomen, medan 20–30 procent av patienterna med dålig prognostisk profil kommer att förbli sjukdomsfria.

Spridda tumörceller i benmärg

Syftet med arbetet var att utröna om förekomsten av epiteliala celler i benmärg kan ge prognostisk information vid primär bröstcancer, utöver de idag kända faktorerna. Epiteliala celler antas vara hematogent spridda can- cerceller från primärtumören i bröstet och har föreslagits vila i benmärgen, vilken fungerar som en reservoar. Spridningen sker tidigt, innan vi har möjlighet att diagnosticera tumören. Förekomsten av dessa disseminerade tumörceller (DTC) i benmärg har i andra studier visats ge ökad risk för återfall.

Vår undersökning av cirka 500 prospektivt inkluderade patienter, där benmärgsprov från sternum togs i samband med operation av bröstcancer, påvisade ingen prognostisk information vid förekomst av DTC i benmärg. Av 401 patienter där analy- sen kunde genomföras var 38 procent av patienterna positiva för epiteliala celler i benmärgen, men förekomsten var inte relaterad till väl etablerade prognostiska faktorer.

Metoden för analys av benmärg och identiering av dessa enstaka celler är inte standardiserad och provtagningen är smärtsam för patienterna. I sammanfattning är det för tidigt att införa benmärgsbiopsi i kliniskt arbete. Pågående studier gällande förekomsten av cirkulerande tumörceller (CTC) i blod, i relation till behandlingseffekt, kan sannolikt bidra till mer kunskap om dessa spridda tumörcellers betydelse. Därtill ger det mindre obehag för patienterna då det är ett blodprov som ligger till grund för analysen.

Biomarkörer i lymfkörtelmetastas

Vid primär bröstcancer är en av de enskilt starkaste prognostiska faktorerna förekomsten av lymfkörtelmetastaser. Traditionellt har man antagit att metastasers uppkomst är en stegvis process, där primärtumören vid en viss storlek kan frisätta tumörceller som under vissa betingelser kan ge upphov till metastaser i andra organ. Identifiering av primärtumör i ett tidigt skede anses därför som viktigt. På senare tid har denna linjära progressionsmodell utmanats av en så kallad parallell progressionsmodell, som beskriver att tumörceller kan frisättas tidigt under sjukdomsprocessen, innan primärtumören är detekterbar. De spridda tumörcellerna kan ha olika genetiskt uttryck och/eller förändra sitt uttryck då de stimuleras i en ny metastatisk miljö. Kan dessa celler, om de uppvisar andra biologiska uttryck, ha en större effekt på prognosen än biomarköruttrycket från primärtumören?

Vi jämförde biomarköruttryck (ER, PR, Ki67 och HER2) i primärtumörer med uttrycket i den samtidigt förekommande lymfkörtelmetastasen i två olika patientgrupper (delarbete II och IV) omfattande cirka 400 patienter i syfte att identi era eventuella skillnader och relatera dessa till prognos. Vi fann hög samstämmighet av samtliga enskilda biomarkörer i båda patientgrupperna. Relaterade man uttryck av ER till prognostisk information fem år efter insjuknandet iakttogs tydligt förbättrad sjukdomsfri överlevnad om ER >10 procent. Oavsett om ER uttrycktes i primärtumören eller i den synkront förekommande lymfkörtelmetastasen (Fig 1).

Molekylär subtyp i lymkörteln

Genuttrycksanalys, med efterföljande immunohistokemiska studier, har påvisat att olika kombinationer av biomarkörer uttrycks hos subgrupper av brösttumörer. Genom att dela in tumörer i molekylära subtyper base- rat på en kombination av biomarköruttryck fås ytterligare prognostisk och biologisk information. S:t Gal- lens vetenskapliga konsensusgrupp rekommenderade 2011 en klassi cering av dessa grupper, molekylära subtyper, baserat på tillgänglig vetenskaplig fakta:

• Luminal A (ER+ och/eller PR+, lågt Ki67(<20%) och HER2-)

Luminal B (ER+ och/eller PR+, högt Ki67 (>20%) och/eller HER2+)
HER2 typ (ER-, PR- och HER2+)
Trippelnegativa (ER-, PR- och HER2-)

Av de fyra grupperna är luminal A förenad med bäst prognos. Den stora gruppen bröstcancerpatienter är ER- positiva (86 %) och denna indelning kan identifiera patienter med annan riskprofil.

Vid analys av molekylära subtyper i primärtumör och synkron lymfkörtelmetastas hos två patientgrupper (n=85 respektive n=121) visade resultaten att enskilda patienter klassifcerades till olika molekylära subtyper vid jämförelse mellan primärtumören och den samtidigt förekommande lymfkörtelmetastasen. Prognostisk information var kopplad till lymfkörtelmetastasens molekylära subtyp vid tio års uppföljning av död i sjukdomen, då analysresultat kopplades till data från dödsorsaksregistret (Fig 2). Analys av lymfkörtelmetastasen ingår inte i klinisk rutin idag, men skulle enligt denna studie ändra rekommendationen om tilläggsbehandling efter kirurgi för enskilda patienter.

Fig 1

Fig 2

Primärtumör och recidiv skiljer sig

Vid jämförelse av enskilda biomar- körer (ER, PR, Ki67 och HER2) och molekylär subtyp (luminal A och B, HER2 typ och trippelnegativ) mellan primärtumör och senare uppkommet recidiv hos samma patient (n=24)

visade resultaten signi kanta skill- nader såväl vid enskild analys som vid molekylär subtyp (delarbete IV). Idag rekommenderas biopsitagning av nyupptäckta sekundära metastaser för diagnostiskt säkerställande och i syfte att optimera förutsättningarna för rätt behandling genom att analy- sera biomarkörer, då dessa kan upp- visa ett annat uttryck jämfört med primärtumören.

Skräddarsy för varje individ

Med utökad kunskap om cancercellens utveckling och vilka molekylära processer som föregår spridning av sjukdomen, tillsammans med analys av biomarkörer från tillgängliga sjukdomslokaler, kan vi förhoppningsvis i större utsträckning skräddarsy tillläggsbehandling för enskilda patienter i framtiden.