Kärlkirurgin har lärt av kardiologin

2014-05-07 / Svensk Kirurgi / Volym 72 / Nr 2 / 2014

Kärlkirurgerna har en lång tradition av kvalitetsregisterarbete genom införandet av Swedvasc redan på tidigt 1990-tal. De kirurgiska registren utvecklas successivt. Kärlkirurgerna går, genom utnyttjande av det befintliga Swedvasc, nu ånyo i frontlinjen med ett ny spännande koncept för interventionsstudier med SWEDEPAD-studien. Studieupplägget är en registerbaserad randomiserad kontrollerad studie (RRCT).

BJÖRN KRAGSTERMAN
bjorn.kragsterman@surgsci.uu.se
Uppsala

JOAKIM NORDANSTIG
joakim.nordanstig@vgregion.se
Göteborg

MÅRTEN FALKENBERG
marten.falkenberg@vgregion.se
Göteborg

Först som sist – äras den som äras bör. Konceptet för register baserade randomiserade kontrollerade prövningar (RRCT) utvecklades varken av kärlkirurger eller interventionella radiologer, utan istället av svenska kollegor inom kardiologin.

Kardiologerna var först ut

I den banbrytande TASTEstudien (Thrombus Aspiration in ST-Elevation Myocardial Infarction in Scandinavia) introducerades en randomiserings funktion i det svenska coronarangiografi och coronarangioplastikregistret. På detta sätt kombinerades de vetenskapliga fördelarna av en randomiserad grupptilldelning med fördelarna av resultatutvärdering i ett stort nationellt patientregister på ett nytt och helt unikt sätt. I TASTEstudien randomiserades hela 7 259 patienter med akut SThöjningsinfarkt till perkutan coronar intervention med eller utan samtidig intracoronar tromb aspiration. Randomiseringen skedde online direkt i registret, i samband med akut hjärtinfarkt, och studien uppnådde en imponerande nationell täckningsgrad. Arbetet fick ett mycket fint mottagande i forskar världen och resulterade nyligen i en meriterande publikation i e New England Journal of Medicine1.

Kärlkirurgins nya tekniker

Även inom perifer kärlintervention nns viktiga obesvarade kliniska frågor. På senare år har den invasiva behandlingen av benartärsjukdom revolutionerats genom introduktionen av endovaskulära behandlings tekniker, och dessa behandlingar blir allt vanligare i Sverige2.

Prevention mot restenosering

Den viktigaste akilleshälen för endovaskulära, liksom öppet kirurgiska, kärlinterventioner är att en relativt stor andel (cirka 30 procent inom ett år) av patienterna drabbas av åter kommande förträngning, så kallad restenos, inom behandlat blodkärlsavsnitt på grund av så kallad neointimal hyperplasi, varvid symptombilden ofta återkommer. Restenosutveck lingen kan troligen åtminstone delvis motverkas genom användning av nyligen introducerade adjuvanta tekniker, där behandlingsinstrumenten, det vill säga PTAballongerna eller stentarna, har behandlats med ett läkemedel som hämmar celldelning, och därigenom kan minska neointimal hyperplasi. Läkemedlet, till exempel paclitaxel, är vidhäftat till ballongens eller stentets yta, och på grund av sina specika egenskaper absorberas det i artärväggen i sam band med att ballongen uppblåses, eller verkar från stentet som appliceras i blodkärlet. Läkemedlet utövar sin effekt endast lokalt i artärväggen och förväntas där hindra den komplicerade kärlbiologiska process som orsakar restenosen. Med anglosaxisk terminologi benämns produkterna vanligen drug-eluting stents (DES) respektive drug-coated ballons (DEB).

Interiörbild från Sahlgrenskas hybridsal där den endovaskulära kärlkirurgin utförs.

Effekten behöver studeras bättre

Effektiviteten av denna typ av drogbehandlade stentar och ballonger är väl studerad vid liknande interventioner i coronarkärlen3,4 och används också i hög utsträckning inom detta blodkärlsområde. Tekniken anses även lovande vid benartärsjukdom5 men det vetenskapliga stödet är ännu så länge ytterst bristfälligt. En handfull vetenskapliga publikationer har undersökt den nya teknologins förmåga att motverka restenos jämfört med konventionell behandling, men studierna är generellt små och ingen har kunnat bekräfta direkta positiva effekter på kliniskt relevanta utfallsmått såsom exempelvis amputationsrisk eller hälsorelaterad livs kvalitet68. Flera specikt anpassade system för behandling av benartär sjukdom med den nya teknologin har emellertid redan introducerats och marknadsförs intensivt av de aktörer som tillhandahåller produkterna. De drogavgivande produkterna är också väsentligt dyrare än sina ickedrogbehandlade motsvarigheter, vilket för stärker behovet av att undersöka om behandlingen med drogavgivande tekniker verkligen resulterar i någon patientnytta.

Kärlkirurgin anammar nytt koncept

Vi såg här möjligheten att följa efter i kardiologkollegornas banbrytande fotspår! Idén att tillämpa det spännande RRCTkonceptet på den för kärlkirurgin, och den interventionella radiologin, mycket centrala frågan om effektiviteten av ”drogavgivande teknologi” vid endovaskulär behandling av benartärsjukdom, utgjorde startskottet för SWEDEPAD (SWE- dish Drug-Elution trial in Peripheral Arterial Disease). Sedermera har projektet finslipats till att omfatta två separata studier med likartad design och uppföljningsalgoritm men med olika utfallsmått. SWEDEPAD 1 vid kritisk extremitetsischemi och SWE DEPAD 2 vid claudicatio intermittens.

Det svenska kärlkirurgiregistret (Swedvasc) erbjuder goda möjligheter att anpassas för en RRCT eftersom landets samtliga kärlkirurgiska enheter är anslutna till registret, och då registreringen till stora delar sker online, i samband med interventionen.

SWEDEPAD-studien

Syftet med SWEDEPAD är att, med utnyttjande av Swedvascregistret som plattform, randomisera patienter med infrainguinal benartärsjukdom mellan ”drogavgivande teknologi” och ”ickedrogavgivande teknologi” i samband med endovaskulära ingrepp. Randomiseringen planeras att ske i samband med att behandlingen genomförs på angiografi laboratoriet, det vill säga så nära själva interventionen som möjligt. Först när det förträngda eller helt stängda kärlavsnittet passerats med en ledare, vilket är en förutsättning för att kärlförträngningen skall kunna behandlas, randomiseras patienten av operatören online direkt via registret. En randomiseringsfunktion som till låter detta förfarande tillförs regist rets modul för benartärsjukdom. En modul som lägligt nog genomgått en genomgripande uppdatering, vilken tidsmässigt genomförts samtidigt med planeringen av SWEDEPAD. Detta har underlättat en anpassning av registrets funktionalitet. Så långt möjligt randomiseras konsekutiva patienter och genom att minimera exklusionskriterierna eftersträvas så god extern validitet som möjligt.

Schematisk illustration av ett drogbehandlat stent.

Endovaskulär rekanalisering av en lång ocklusion av a. femoralis supercialis. A: Status före rekanalisering. B: Status efter rekanalisering. C: Arteriellt av flöde i a. poplitea e er genomförd rekanalisering.

Alla kärlenheter bör vara med

En studie av detta slag kan få ett stort vetenskapligt värde och även ett internationellt genomslag. Timingen för genomförandet av SWEDEPAD studien bedöms som god i nuläget. En liknande studie kan visa sig vara svår, eller till och med omöjlig, att genomföra inom ett par år, eftersom den nya drogavgivande tekniken för närvarande implementeras på bred front inom kärlkirurgin och den interventionella radiologin i stora delar av världen. Via Swedvasc finns möjligheten att snabbt uppnå en stor studiepopulation (i registret dokumenteras interventioner på uppemot 2500 patienter/år med infrainguinal benartärsjukdom) vilket medger analys av kliniskt relevanta utfalls mått (amputationsrisk; sårläkning; hälsorelaterad livskvalitet etc.), istället för de olika surrogatmått som ofta utnyttjats i denna typ av studier. Totalt planeras att i SWEDEPAD studierna inkludera omkring 3800 patienter och den högt ställda mål sättningen kräver en nationell studie, där landets samtliga enheter som bedriver denna typ av verksamhet bidrar och inkluderar patienter.

Nationell styrgrupp

Studien är för närvarande i en långt framskriden och intensiv planeringsfas. En styrgrupp med nationell spridning har formerats, med representanter från både kärlkirurgin, den interventionella radiologin och kvalitetsregistercentra. Projektet stöds och kommer att administreras av Uppsala Clinical Research, varifrån också Swedvascregistret administreras. Statistiker och hälsoekonom har knutits till projektet och etikansökan är insänd. Studiens design och tids plan har presenterats på alla relevanta nationella kärlmöten. Ekonomiska medel har beviljats från såväl Vetenskapsrådet som HjärtLungfonden och just ekonomin för studien är en nyckelfråga för genomförandet. Bara planering och drift av en studie av SWEDEPAD:s kaliber kräver sin ekonomiska tribut, och den nya teknologin är i sig också kostnads drivande. Därför har även den medicinsktekniska industrin kontaktats, med sikte på att försöka utverka en kostnadsreduktion för använda produkter i SWEDEPADstudien. En viktig grundprincip för SWEDE PADstudien som helhet är dock att bibehålla en strikt vetenskaplig auto nomi och en obunden ställning visavi intressenter från industriella repre sentanter.

I startgroparna

Projektets förberedelsefas kommer att fortsätta under vintern och våren, varvid den uppdaterade benartär modulen, med integrerad randomiseringsfunktion, kommer att introduceras i Swedvasc. Vi siktar på att inkludera den första patienten innan sommaren och inklusionsfasen plane ras att fortgå under två till tre års tid, med en uppföljningstid som omfattar minst ett år för den sist inkluderade patienten. Primära effektmått i studi erna är amputationsfrekvens i SWE DEPAD 1 och hälsorelaterad livskvalitet i SWEDEPAD 2.

Samarbete för världsunik studie

Förhoppningen är att alla landets kärlbehandlande enheter kommer att vilja ansluta till studien, det vill säga att det blir en gemensam nationell kraftsamling från såväl kärlkirurgin som den interventionella radiologin. Studien har potential att bli banbrytande dels genom möjligheten att besvara en högaktuell och viktig klinisk frågeställning, men också genom att ytterligare testa och vidareutveckla de goda erfarenheterna av RRCT konceptet i Swedvascregistret. Vi tror att SWEDEPADprojektet innebär en möjlighet för svensk kärlkirurgi och interventionell radiologi att i nära samarbete genomföra en världsunik studie och vill uppmana alla enheter som behandlar benartärsjukdom med endovaskulära metoder att ansluta till projektet!

Referenser

1. Frobert O, Lagerqvist B, Olivecrona GK, Omerovic E, Gudnason T, Maeng M, et al. Thrombus aspiration during STseg ment elevation myocardial infarction. N Engl J Med. 2013 Oct 24;369(17):1587 97. PubMed PMID: 23991656.

2. The Swedish National Registry for Vascu lar Surgery, Swedvasc.

3. Roiron C, Sanchez P, Bouzamondo A, Lechat P, Montalescot G. Drug eluting stents: an updated metaanalysis of ran domised controlled trials. Heart. 2006 May;92(5):6419. PubMed PMID: 16216853. Pubmed Central PMCID: 1860942.

4. Frohlich GM, Lansky AJ, Ko DT, Archangelidi O, De Palma R, Timmis A, et al. Drug eluting balloons for de novo coronary lesions a systematic review and metaanalysis. BMC medi cine. 2013;11:123. PubMed PMID: 23657123. Pubmed Central PMCID: 3648374.

5. Simpson EL, Michaels JA, Thomas
SM, Cantrell AJ. Systematic review and metaanalysis of additional technologies to enhance angioplasty for infrainguinal peripheral arterial occlusive disease. Br J Surg. 2013 Aug;100(9):112837. PubMed PMID: 23842827.

6. Dake MD, Ansel GM, Jaff MR, Ohki T, Saxon RR, Smouse HB, et al. Paclitaxel eluting stents show superiority to balloon angioplasty and bare metal stents in femoropopliteal disease: twelvemonth Zilver PTX randomized study results. Circ Cardiovasc Interv. 2011 Oct 1;4(5):495 504. PubMed PMID: 21953370.

7. Rastan A, Brechtel K, Krankenberg H, Zahorsky R, Tepe G, Noory E, et al. Sirolimuseluting stents for treatment of infrapopliteal arteries reduce clinical event rate compared to baremetal stents: long term results from a randomized trial. J Am Coll Cardiol. 2012 Aug 14;60(7):58791. PubMed PMID: 22878166.

8. Tepe G, Zeller T, Albrecht T, Heller S, Schwarzwalder U, Beregi JP, et al. Local delivery of paclitaxel to inhibit restenosis during angioplasty of the leg. N Engl

J Med. 2008 Feb 14;358(7):68999. PubMed PMID: 18272892.