Bengt Ihre Research Fellowship

2014-09-29 / Svensk Kirurgi / Volym 72 / Nr 5 / 2014

Svensk gastrointestinal forskning har starka och stolta traditioner. Med stöd av Bengt Ihres Forskningsfond har nu ett vetenskapligt starkt forskningsnätverk initierats. Första tillsättning av Bengt Ihre Research Fellowship är nu avklarad. Vi har den stora glädjen att nedan presentera de sex första, mycket meriterade, fellowship-innehavarna för tidsperioden 2014-2016.

Utvecklingen inom medicinsk forskning går idag mot ett ökat behov av samverkan och samarbete för att därigenom samla kompetens, resurser och patientkohorter. Bengt Ihre Research Fellowship är en ny strategisk satsning inom Bengt Ihres Forskningsfond, från och med 2014, för att stärka svensk gastroenterologisk forskning genom ökad nationell samverkan och nätverksbyggande. Bengt Ihre Research Fellowship ger möjlighet till stöd för kliniska forskningsprojekt under två års tid inom gastroenterologi och gastrokirurgi. Sverige har historiskt varit framgångsrikt inom gastroenterologisk forskning, men vår position riskerar att hotas av en ökad konkurrens från omvärlden.

För att bibehålla konkurrenskraften internationellt inom gastroenterologisk forskning behövs långsiktiga strategiska satsningar. Genom nationell samverkan kan vi tillvarata de goda svenska förutsättningarna för en högkvalitativ gastroenterologisk forskning som gynnar patienter med gastroenterologiska sjukdomar. Syftet med projektet Bengt Ihre Research Fellowship är att kunna erbjuda alla svenska gastroenterologer och gastrokirurger möjlighet till forskningssamarbeten och gemensam forskningshandledning.

Vad innebär ett Fellowship?

Ett forskningsstöd genom Bengt Ihre Research Fellowship ger stöd till en läkare och klinisk forskare efter disputation, att med handledningsoch forskningsresurser kunna utföra kliniska studier på sin hemklinik i samarbete med de inom Fellowshipprogrammet relaterade universiteten och etablerade nätverk.

Ola Olén är barnläkare och biträdande överläkare vid Sachsska barn- och ungdomssjukhusets enhet för pediatrisk gastroenterologi och nutrition vid Södersjukhuset i Stockholm. Forskningen bedrivs vid Institutionen för medicin i Solna, Enheten för klinisk epidemiologi, Karolinska Institutet.

Min forskning

Efter att ha gjort en epidemiologisk avhandling om celiaki tillsammans med huvudhandledare Jonas Ludvigsson har jag startat en egen forskningslinje kring funktionella buksmärtor (som t.ex. irritable bowel syndrom – IBS) hos barn och ungdomar. Funktionella buksmärtor hos barn och ungdomar är oerhört vanligt och utgör cirka tre procent av alla besök på vårdcentral, tio procent på Barn- och ungdomsmedicinsk mottagning i öppenvård och cirka 25 procent på barngastroenterologisk mottagning. Min forskning om funktionella buksmärtor handlar i stora drag om:

1. Man vet att kognitiv beteendeterapi (KBT) är effektiv hjälp för barn och ungdomar med funktionella buksmärtor, men tillgång till KBT-terapeuter för denna patientgrupp är mycket begränsad. I randomiserade kliniska prövningar studerar jag tillsammans med bland andra Brjánn Ljotssón om det går att behandla funktionella buksmärtor (t.ex. IBS) hos barn och ungdomar med internetförmedlad KBT (läs mer om studierna på www.ontimagen.nu).

2. Jag försöker öka förståelsen kring varför en så stor andel barn och ungdomar får funktionella buksmärtor genom att kartlägga riskfaktorer som genetik, perinatala riskfaktorer, livsstil, diet, komorbiditet, tarmflora och antibiotikaanvändning i stora födelsekohorter som BAMSE (n=4 000) och ALADDIN (n=500) samt nationella hälsodataregister.

3. Det finns rekommendationer om hur barn och ungdomar med misstänkta funktionella buksmärtor bör utredas, men de baseras i stor utsträckning endast på experters åsikter. I min forskning utvärderar vi hur bra dessa rekommendationer egentligen är i klinisk vardag samt i den nationella celiaki-screeningstudien ETICS (n=5 500). Jag har dessutom ett intresse för inflammatoriska tarmsjukdomar (IBD): Jag sitter i Swibregs styrgrupp och är delaktig i registerstudier av etiologi, prognos, effekter på kort och lång sikt av olika behandlingar samt hälsoekonomiska kostnader förenade med IBD.

Jakob Hedberg är 41 år och kirurg på Akademiska sjukhuset i Uppsala. Forskningen bedrivs vid Institutionen för kirurgiska vetenskaper vid Uppsala Universitet.

Min forskning

Som kliniker har jag min bas i allmänkirurgin. Den viscerala kirurgin fångade mitt intresse under ST då jag fick tillfälle att lära av duktiga kollegor i Gävle. Den bredd och kliniska kunskap jag fick se och lära av under dessa år på länssjukhus värderar jag mycket högt.

I slutet av ST påbörjades ett avhandlingsarbete om överviktskirurgi i samband med att jag flyttade till Uppsala. Detta skedde under en period då antalet överviktsoperationer tiofaldigades i Sverige. Jag hade turen att få vara med om utveckling och utvärdering av ny kirurgisk metodik i detta fält vilket var mycket intressant. Samtidigt som de stora volymerna ventrikelkirurgi gav bra teknisk träning. Den mycket stora ökningen av en operationstyp under så kort tid är historiskt unik. Det gör att vidare forskning för optimering av operationstekniker och förståelse av postoperativa effekter på livskvalitet och fysiologi är mycket angeläget, något som vi arbetar aktivt med i Uppsala. Metoderna för kirurgisk behandling av sjuklig övervikt har ändrats väsentligt genom åren. Det finns ingen anledning att tro att de tekniker, som idag är de bästa som finns att tillgå för denna patientgrupp, inte kan förbättras ytterligare.

Sedan 2008 har jag arbetat i den nationella styrgruppen för NREV (Nationellt Register för Esofagus och Ventrikelcancer) och sedermera som processledare på RCC i Uppsala/Örebroregionen för dessa diagnoser. Det har varit mycket stimulerande att se hur vi kunnat flytta fram positionerna när det gäller tillgänglighet och trygghet för patienter som drabbats av dessa svåra sjukdomar samtidigt som vi har minskat ledtiderna i organisationen. Vi fortsätter arbetet med att följa värdemått lokalt och regionalt i syfte att ytterligare förbättra denna komplexa och multiprofessionella verksamhet. Även forskningen har breddats till att omfatta ventrikel- och esofaguscancer. Denna forskning innefattar flera lokala projekt kopplade till optimering av preoperativ staging av esofaguscancer, utvärdering av känslighetsmönster för cytostatika vid esofagus- och ventrikelcancer och monitorering av intramukosalt pH i esofagussubstitutet per- och postoperativt vid esofagectomi. I samarbete med styrgruppen för NREV pågår också andra, mer epidemiologiskt inriktade projekt som rör bland annat validering av registerdata och riskprediktion vid esofagus- och ventrikelcancerkirurgi. Dessa cancerinriktade projekt ligger till grund för min ansökan om Bengt Ihre Fellowship. Parallellt med ovan nämnda projekt arbetar jag med farmakoepidemiologiska projekt där lågdos-ASA studeras i relation till gastrointestinal blödning, med och utan PPI-skydd, samt beskrivning av den kardiovaskulära riskprofilen vid uppehåll med medicineringen. Vidare planeras farmakoepidemiologiska studier kopplat till esofagus- och ventrikelcancer.

Bengt Ihre Fellowship innebär en möjlighet att kraftsamla i forskningen och jag ser mycket fram emot nya möjligheter till samarbete och utveckling av nya projekt i detta nätverk.

Daniel Bergemalm är ST-läkare inom internmedicin/ gastromedicin vid Universitetssjukhuset i Örebro. Forskningen bedrivs vid Institutionen för hälsovetenskap och medicin vid Örebro Universitet.

Min forskning

Jag har alltid fascinerats av naturvetenskap och medicin. Beslutet att ägna mig åt medicinsk forskning var grunden till att jag flyttade från Örebro till Umeå 1999 för att läsa biomedicin på universitetet. Efter avlagd magisterexamen blev jag doktorand på enheten för klinisk kemi inom ett projekt som studerar sjukdomsmekanismer vid amyotrofisk lateral skleros (ALS). Fokus var på proteinkemiska metoder bland annat proteomik där vi studerade vilka proteinförändringar som uppstår vid sjukdomsutvecklingen. Under den tiden väcktes även intresset för läkaryrket vilket resulterade i medicinstudier parallellt med forskning på deltid. Efter avlagd läkarexamen och disputation flyttade jag tillbaka till Örebro för ett forskar-AT block. Här väcktes mitt intresse för inflammatorisk tarmsjukdom och jag tjänstgör nu som ST-läkare inom internmedicin/ gastroenterologi. Jag har haft möjlighet att fortsätta med forskning på deltid och har bland annat ägnat mig åt att studera proteinförändringar i fekalier hos en musmodell för ulcerös kolit. I samarbete med docent Jonas Halfvarson vid Örebro Universitetssjukhus har vi nu planerat ett projekt med syfte att identifiera biomarkörer vid försämringsepisoder (skov) av ulcerös kolit.

Skov karakteriseras av blodtillblandad lös avföring, buksmärtor och allmänpåverkan. Svårare skov kräver inläggning på sjukhus med intensiv immunhämmande behandling, initialt intravenösa glukokortikoider (kortison).

Behandlingen är effektiv i mer än hälften av fallen men cirka 30–40 procent är kortisonresistenta. Trots tilläggsbehandling så tvingas cirka 30 procent av patienter med ulcerös kolit som sjukhusvårdas för måttligt svårt till svårt skov till kolektomi (avlägsnande av tjocktarmen) inom 30 dagar från inläggning. Idag finns inga specifika biomarkörer för att i akutskedet bedöma prognosen vid dessa tillstånd. Istället används i allmänhet index baserade på en sammanvägning av kliniska parametrar såsom antal tarmtömningar och CRP för att på dag tre identifiera patienter med dålig prognos. Det finns ett tydligt behov av markörer som bättre förutser prognosen vid akut skov av ulcerös kolit. Med hjälp av proteomik ges möjlighet att förutsättningslöst leta efter och identifiera proteinförändringar orsakade av sjukdom i valfritt biologiskt substrat (t.ex. blod, avföring etc). Inflammatoriska processer påverkar cellens känslighet för insulin och vid akuta tillstånd ses ofta förhöjt blodglukos. Vi kommer i denna studie även mäta insulinresistens och om detta på något sätt är kopplat till terapisvar.

Förhoppningen är att denna studie skall ge svar på vilka patienter som kan förväntas svara på konventionell behandling vid allvarligare skov av ulcerös kolit. Vi kan då i högre grad skräddarsy den behandling vi ger redan vid första kontakt med sjukvården. Projektet förväntas även öka kunskapen kring vilka mekanismer som är involverade vid allvarliga skov av ulcerös kolit.

Martin Rutegård är ST-läkare i kirurgi på Örnsköldsviks sjukhus sedan två år tillbaka. Tjänstgöring på universitetssjukhuset i Umeå stundar inom kort – en naturlig klinisk fortsättning. Forskningen bedrivs vid Institutionen för kirurgisk och perioperativ vetenskap vid Umeå Universitet.

Min forskning

Min forskningsbana inleddes på Karolinska Institutet under Pernilla Lagergren och avhandlingen rörde esofaguscancerepidemiologi. Med epidemiologiska principer och metoder användes olika datakällor för att utvärdera samband mellan kirurgtekniska faktorer och utfall vid kirurgi för esofaguscancer, samt för att utröna riskfaktorer för utveckling av cancersjukdomen.

I samband med allmäntjänstgöring och flytt norrut bytte jag fält och är nu i färd att etablera en egen forskningslinje på Umeå Universitet kring klinisk rektalcancerforskning. Forskningsprojektet är inriktat på kirurgtekniska faktorer och inverkan på utfallet efter kirurgi för rektalcancer. Särskilt intresse innefattar problematiken kring anastomosläckage och dess konsekvenser. Initialt har forskningsgruppen fokuserat på så kallad hög kärlligatur där man tidigare befarat att en central delning av arteria mesenterica inferior helt nära aorta riskerat blodförsörjningen till anastomosen. I några större studier på nationella patientmaterial via Kolorektalcancerregistret och journalgenomgångar har vi visat att en hög kärlligatur inte förefaller öka risken för anastomosläckage samt att registreringen av variabeln sammanfaller med operationsberättelserna i en acceptabel, men inte perfekt omfattning.

Vidare har vi i en mindre studie på Norrlands Universitetssjukhus undersökt blodflödet intraoperativt före och efter delning av kärlet, där vi inte kunnat se någon betydande blodflödesreduktion, medan perfusionen rektalt försämras vid total kontra partiell mesorektal excision. Vidare har vi studerat postoperativ död efter rektalcancerkirurgi, vilken vi visat fortsatt minskar med åren; ytterligare studier planeras kring inverkan av anastomosläckaget och postoperativ död samt inverkan av avlastande stomi. Som en annan aktuell riskfaktor för anastomosläckage utvärderas nu också inverkan av NSAID-preparat, vilket på bred front introducerats inom kliniken som ett sätt att minska opioidkonsumtion efter större gastrointestinal kirurgi; observationsstudier har tidigare visat en viss överrisk, vilket vi avser undersöka även i svenska förhållanden.

Det finns en klar ambition att utvidga forskningsområdet och anpassa metodologi till tumörbiologiska faktorer och biobanker. Goda förutsättningar till detta finns nationellt och på Umeå Universitet, där en tidigare väl etablerad experimentell kirurgisk forskning bedrivs. Personligen meriterar jag mig efter hand för docentur. Som fellow ser jag fram emot att knyta nya värdefulla kontakter och utveckla forskningsnätverket – möjligheten till forskningstid som utnämningen innebär ger också en välbehövlig kontinuitet och arbetsro.

Francesca Bresso kommer från Italien där hon tog sin specialistexamen i gastroenterologi 2002 i Torino. Hon sökte sig sedan till Karolinska Institutet och doktorerade 2006 vid Institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi på avhandlingen: Genetic and molecular determinants in inflammatory bowel disease. Under anställning som specialistläkare på Gastrocentrum Karolinska Universitetssjukhuset, kompletterade hon sina postdoc studier i M. D’Amatos forskningsgrupp, BioNut, Karolinska Institutet. Francesca Bressos huvudintresse inom forskningen fokuserades främst kring genetiska varianter inom inflammatoriska tarmsjukdomar (IBD) och associationer med kliniska sjukdomsfenotyper, men har så småningom flyttat fokus till analys av epigenetiska modifikationer.

Min forskning

Betydelse av epigenetiska modifikationer i kronisk tarminflammation.

Crohn’s sjukdom (CD) och ulcerös kolit (UC) är kroniska inflammatoriska tarmsjukdomar (IBD) som ger nedsatt livskvalitet, buksmärta, blodtillblandad lös avföring och den drabbade löper risk att utveckla tjocktarmscancer. Insjuknande i IBD har i Sverige ökat under senare år. Ökad kunskap om sjukdomen är därför betydelsefull. Genetik och miljöfaktorer påverkar risken för att utveckla IBD. Genetik tycks endast förklara upp till 20 procent varför sjukdomen uppstår. Andra faktorer som till exempel DNA-metylering som är en typ av ”epigenetisk modifikation” tros ha betydelse. Vi har därför studerat förekomst av DNA-metylering hos patienter med IBD och kontroller. Glädjande nog visar preliminära resultat att DNA-metylering varierar mellan CD patienter och kontroller.

Bengt Ihre research Fellowship ger oss nu möjligheten att kunna fortsätta våra studier och verifiera dessa preliminära resultat i större populationer. Vi kommer även att studera om DNA-metylering kan korreleras till grad av tarminflammation, behandlingssvar och förekomst av cancer. Vår förhoppning är att vår studie ska bidra till förståelse varför tarminflammation uppstår och även till utveckling av biomarkörer som kan användas för att skärpa diagnostiken och förutse effekt av behandling. Det är känt att DNA-metylering påverkas av miljöfaktorer, till exempel rökning. Vi vill därför även studera om det finns ett samband mellan DNA-metylering vid IBD och rökning. Rökning försämrar CD men skyddar mot UC. Lösningen på detta skulle kunna bidra till ökad förståelse för hur återkommande skov kan undvikas och därmed förbättra livskvalitet.

Michael Eberhardson är biträdande överläkare på Gastrocentrum, Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm. Forskningen bedrivs vid Institutionen för klinisk forskning och utbildning Södersjukhuset, Karolinska Institutet.

Min forskning

Större delen av min tid ägnar jag åt kliniken samtidigt som jag bedriver forskning i samarbete med immunologer på Karolinska Institutet. Min forskning är translationell med fokus på karakterisering av patogenes och immunologisk respons vid inflammatorisk tarmsjukdom (IBD). Syftet är att utveckla diagnostiska verktyg och att identifiera potentiella mål för terapeutisk intervention. Avseende diagnostik har vi kliniker idag inga specifika blodprover som korrelerar tillräckligt väl med graden av inflammation i tarmen. CRP används men saknar specificitet för tarminflammation. Genom att kombinera detta prov med mätning av kalprotektin i avföringen blir korrelationen lite bättre. Vår målsättning är dock att hitta nya tarmspecifika immunologiska biomarkörer i patientens blod som kan tala om för klinikern hur pass inflammerad tarmslemhinnan är. På så sätt kan man följa patientens läkning utan att behöva utsätta henne/honom för endoskopier. Forskargruppen har publicerat ett antal artiklar avseende potentiella biomarkörer och vi har nu valt ut några immunceller som vi tror korrelerar väl med läkning av tarmslemhinnan och som vi ska försöka validera i ett kliniskt material.

De senaste åren har jag även ägnat mig åt den andra delen av min forskningsverksamhet, immunologisk intervention för att nedreglera tarminflammationen vid IBD. Vi har utvecklat en ny typ av aferesbehandling för inflammatoriska sjukdomar som baseras på ett aferesfilter försett med kemokinreceptorer för extraktion av specifika aktiverade immunceller i blodet hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom.

Behandlingen går ut på att patienten under en knapp timme får blodet pumpat från vänster armveck genom ett aferesfilter och tillbaka i höger armveck. I filtret finns receptorer som även finns i inflammerad tarm. De immunceller som är på väg via cirkulationen till tarmen för att underhålla inflammationen har ytproteiner som känner igen dessa tarmspecifika receptorer och fastnar därmed i filtret. Vi har genomfört en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad studie med totalt 23 patienter med ulcerös kolit och studien är nu avslutad. Resultaten är mycket spännande och vi ska nu gå vidare med ytterligare studier för att bekräfta att man kan extrahera de tarmspecifika immuncellerna och därmed uppnå läkning av tarmslemhinnan.