Ulcerös kolit – utfall efter kirurgi och patofysiologiska aspekter
2014-09-29 / Svensk Kirurgi / Volym 72 / Nr 4 / 2014
I Sverige insjuknar över 1 000 nya patienter årligen i sjukdomen Ulcerös Kolit. Var tredje behöver opereras i sin tarm någon gång under sitt liv. Val av operationsmetod varierar både inom Sverige och internationellt mellan olika länder. Specialistläkare Mattias Block, Göteborg, har i sin avhandling undersökt utfallet av olika kirurgiska tekniker.
MATTIAS BLOCK
mattias.block@vgregion.se
Göteborg
I april 2014 försvarade Mattias Block sin avhandling: Ulcerative Colitis – Surgery Outcome and Pathophysiological Aspects i Göteborg. Huvudhandledare var docent Lars Börjesson och opponent universitetslektor Steen Buntzen från Århus Universitet, Danmark.
Osäker genes till Ulcerös Kolit
Morbid appearances in the intestine of Miss Banks anses vara den första beskrivningen av Ulcerös Kolit (UC) av dr Samuel Wilks, London, UK 18591 . UC är en kronisk tarmsjukdom som kännetecknas av kronisk inflammation i slemhinnan inom kolon-rektum2,3. Genesen är okänd och komplex men en samverkan mellan genetiska faktorer, immunologiska faktorer, tarmfloran och en förändrad permeabilitet i tarmväggen ger upphov till de kliniska manifestationerna4-6.
Manifestation av UC
Incidensen i Sverige är cirka 10–15/100 000 och år, omkring 2,1 miljoner individer beräknas leva med UC i Europa7 . Insjuknandet sker vanligtvis i 20–35 års åldern och sjukdomen drabbar kvinnor i något högre omfattning (1:1,2)8 . Den totala kostnaden för hälso- och sjukvård samt sjukfrånvaro beräknas till cirka 2,7–3,2 miljarder Euro/år i Europa7 . Omkring 20 procent av patienterna blir sjukpensionärer. Beroende på den anatomiska utbredningen kan patienter klassas in i proktit (rektum), vänstersidig kolit eller pankolit (förbi vänster flexur eller hela kolon)3 . I en del fall (25–40 %) får patienterna symptom från andra organ än kolon-rektum, till exempel lever, hud, leder, ögon eller lungor9 .
Trettio procent opereras
Den initiala och huvudsakliga behandlingen av UC är medicinsk10, men i cirka 30 procent av fallen krävs kirurgisk behandling3 . I princip finns det två orsaker till kirurgisk behandling;
1/ medicinskt terapirefraktär sjukdom i kronisk (50 %) eller akut (40 %) form och
2/ utveckling av dysplasi eller cancer (10 %)11.
Patienter med pankolit löper en ökad risk för kirurgi (30 %), jämfört med vänstersidig kolit (5 %), eller enbart proktit (2 %)12. De flesta patienterna genomgår först en subtotal kolektomi, det vill säga borttagande av kolon fram till rektum med ileostomi13. För majoriteten av patienterna är målet att återställa tarmkontinuiteten och därmed undvika stomi. Om rektum har god compliance och inte är uppenbart inflammerad, så är ileo-rektal anastomos (IRA)14,15 den huvudsakliga rekonstruktionsmetoden i Skandinavien, framförallt hos unga, fertila kvinnor. Alternativet är proktektomi med anläggande av bäckenreservoar (IPAA)16,17, den vanligaste operationsmetoden internationellt sett. Man kan också direkt utföra proktokolektomi med IPAA. Operationen kan göras som en-, två- eller trestegsprocedur. Permanent terminal ileostomi och kontinent ileostomi (Kock reservoar)18 är andra alternativ.
Den rekonstruktiva kirurgin syftar till att höja patientens livskvalité. Det är av största vikt att patienten informeras av ansvarig kirurg om vad man kan förvänta sig gällande dom olika rekonstruktionsalternativen och deras utfall19. Flera faktorer måste vägas in, såsom komplikationer, funktionellt utfall, fertilitet, risk för proktit/pouchit, fortsatt medicinering, uppföljning och risken för failure20,21.
Avhandlingens fyra delar
Det aktuella avhandlingsprojektet studerar långtidsresultaten efter operation med bäckenreservoar, fokuserat på reservoarkonstruktionens betydelse för det funktionella resultatet (delarbete I) och risken att utveckla dysplasi (förstadium till cancer) (delarbete II). En speciell patientgrupp är den med UC i kombination med primär skleroserande kolangit (PSC); i denna grupp har vi studerat utfallet av IPAA och IRA och jämför med UC-patienter utan PSC (delarbete III). I det sista delarbetet (IV) har de kliniska studierna (I-III) kompletterats med en experimentell studie där uttrycket av flera kolhydratbindande proteiner (galectiner) i UC-colonvävnad korrelerats till tarmväggens inflammatoriska process.
Delarbete I – funktion av reservoar
Bäckenreservoaren kan konstrueras på olika sätt. Vanligen benämns dessa utifrån ileumslyngans vikning (J, K, S eller W). J-reservoaren är enklast och den mest använda. I Göteborg utförs vanligen K-reservoar (K=Kock; reservoaren viks som en kontinent ileostomi utan nippelsegment). Den ileo-anala anastomosen kan konstrueras på olika sätt; staplad (vanligast) eller handsydd. Vår frågeställning var om det funktionella långtidsresultatet skiljer sig åt för IPAA beroende på reservoartyp (J eller K) och ileo-anal anastomos (staplad eller handsydd). Sexhundratolv patienter opererades med IPAA i Göteborg mellan 1982 och 2004. Femhundrafemtiosex hade J- eller K-reservoar. 412/471 (87,5 %) rapporterade via ett frågeformulär sin funktion mätt som ”Öresland score” (score 0–15 där 15 är sämst). Nittiosex patienter hade J-reservoar med handsydd anastomos (JH), 27 hade J-reservoar med staplad anastomos (JS). Nittiofem patienter hade K-reservoar med handsydd anastomos (KH) och 194 hade K-reservoar med staplad anastomos (KS). Uppföljningstiden var i median 13 (1–22) år. Signifikanta skillnader förelåg mellan KH och JH; 5.1 vs 6.1 (p=0.034), samt mellan KS och JS/JH (p=0.047 och p=0.002; Figur 1). Multivariatanalys visade att typ av IPAA (r=0.284, p=0.0001) samt ålder vid kirurgi (r=0.186, p=0.0001) var prediktiva faktorer för det funktionella långtidsresultat. Vi har tidigare visat att Öresland score ≥8 är associerat med nedsatt livskvalitet och vid en subanalys av patienterna i den aktuella studien framkom att signifikant fler patienter med JH jämfört med KS hade score ≥8 (p=0.006).
Konklusion: I detta icke randomiserade, men kliniskt stora patientmaterial, har IPAA konstruktion med staplad K-reservoar det bästa funktionella långtidsresultatet. Även om skillnaderna är signifikanta så är dom små och den kliniska betydelsen ej helt klarlagd.
Fig 1. Summarized functional score for 96 patients with a J pouch and handsewn anastomosis, 27 with a J pouch and stapled anastomosis, 95 with a K pouch and handsewn anastomosis, and 194 with a K pouch and stapled anastomosis. Horizontal lines within boxes, boxes and error bars represent median values, interquartile ranges and 10th to 90th percentiles respectively. *P = 0.002, ** P = 0.034 versus J pouch with handsewn anastomosis; *P = 0.047 versus J pouch with stapled anastomosis (Kruskal–Wallis test/Mann –Whitney U test).
Tabell 1. Histopatologisk gradering av två oberoende patologer gällande biopsier från bäcken-reservoaren.
Tabell 2. Deviation eller extirpation (failure) av IPAA/IRA i patientgrupperna.
Delarbete II – cancerrisk i reservoar
En sällsynt men allvarlig långtidskomplikation efter bäckenreservoarkirurgi är utveckling av cancer i reservoaren. Genom åren har cirka 40 fall rapporterats. Vidare har dysplasi i såväl ileumslemhinnan som rektalcuffen rapporterats. Frekvensen är osäker, men ligger uppskattningsvis på cirka en–två procent efter 20 år. Patienter med dysplasi/cancer i proktokolektomipreparatet kan utgöra en specifik riskgrupp för dysplasi/ cancer och ett screeningprogram för denna grupp har föreslagits. Vi frå- gade oss vad utfallet är av ett genomfört screeningprogram för patienter med dysplasi eller cancer i proktokolektomipreparatet, opererade med IPAA. Patienter med UC opererade mellan 1982–2010 på grund av dysplasi eller cancer, eller där PAD efter operationen visade dysplasi/cancer (90 patienter) erbjöds klinisk undersökning, endoskopisk evaluering av pouchen samt av den ileoanala anastomosen med systematisk biopsitagning i reservoar och anastomos. Biopsierna granskades oberoende av två patologer avseende akut och kronisk inflammation, adaption, dysplasi och cancer. Femtiosex (39 män) av 73 tillgängliga patienter med uppföljningstid median 18 (1–29) år inkluderades i studien. Trettiotvå patienter hade staplad anastomos och 24 hade handsydd. Hos två patienter med handsydd anastomos återfanns möjliga rester av rektal slemhinna. Femton lesioner (ulcerationer eller polyper) noterades hos tolv patienter, samtliga utan dysplasi. Den ena patologen fann 19 patienter med indefinite dysplasi (IFD), den andra 20, det var full samstämmighet i 45 (80 %) av patienterna (14 med IFD och 31 utan). En patolog fann låggradig dysplasi hos en patient i pouchen, 1,8 procent (CI: 0-5,3%), den andre fann ingen. IFD i anastomosen detekterades hos två, respektive fyra patienter. Ingen låg- eller hög-gradig dysplasi noterades (Tabell 1).
Konklusion: Risken för den enskilde patienten med IPAA att drabbas av dysplasi eller cancer är liten, även för patienter med identifierad riskfaktor. Screeningprogrammets nytta för den aktuella riskgruppen behöver utvärderas prospektivt i ett långtidsperspektiv.
Delarbete III – UC och kolangit
Primär skleroserande kolangit (PSC) är en kronisk inflammation i gallvägarna där cirka 60–80 procent av patienter har inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), majoriteten utgörs av patienter med UC. Vår frågeställning var om utfallet skiljer sig för IPAA och IRA hos patienter med UC och samtidig PSC jämfört med patienter med enbart UC. Patienter med PSC som genomgått kolektomi för samtidig UC identifierades i en norsk PSC-databas. Patienterna jämfördes (IPAA vs IPAA och IRA vs IRA) med UC-patienter utan PSC från Göteborg. Tarmfunktionen, komplikationer, reoperationer och failure analyserades. Fyrtioåtta patienter (31 IPAA, 17 IRA) med UC-PSC jämfördes med 113 (62 IPAA, 51 IRA) patienter med enbart UC. Funktionen (Öresland score) för IPAA var lika för bägge grupperna; median 5 (0-13) respektive 5 (0-12). För IRA var funktionen signifikant sämre i PSCgruppen; median 7 (2-11) respektive 3 (0-11, p=0.005). Pouchit var vanligare i UC-PSC-gruppen. Failure hos patienter med IPAA och UC-PSC var 16 procent jämfört med sex procent hos patienter med bara UC (p>0.05). Hos patienter med IRA var failure 53 procent i UC-PSC-gruppen jämfört med 22 procent i UC-gruppen (p=0.03; Tabell 2). Vid regressionsanalys var PSC associerat med failure (OR=2.7, p=0.02).
Konklusion: För patienter med UC-PSC förefaller IRA vara ett alternativ associerat med dålig funktion och hög risk för failure. Patienterna är få och det föreligger en risk för patient-selektion. Patienter med UC-PSC och IPAA har en större risk för att få pouchit, jämfört med patienter med enbart UC.
Delarbete IV – Galektinernas roll
Galektiner är kolhydratbindande proteiner med postulerad betydelse för utveckling av inflammation och tumörsjukdom. Galektinernas roll vid patogenesen vid IBD är mindre känd men djurexperiment och in vitro studier på humant material har påvisat tänkbara samband mellan olika galektiner (gal-1, -2, -3 och -4) i utveckling av inflammationen i tarmslemhinnan. Publicerade studier på patientmaterial har till största delen utförts som analys av endoskopiska biopsier. Vi frågade oss om det finns ett samband mellan graden av inflammation och graden av galektinuttryck i epitelet samt i de inflammatoriska cellerna hos patienter med resektionskrävande UC. Kan analys av hela tarmväggen ge mer information jämfört med det relativt ytliga slemmhinnematerial som erhålles vid endoskopisk biopsitagning? Patienter med IBD och klinisk indikation för operation inkluderades i en biobank. Tjugotvå konsekutiva patienter (8 män) med UC samt en kontrollgrupp av patienter opererade med högersidig hemikolektomi på grund av cancer (n=8) och sigmoideumresektion på grund av volvulus (n=2) inkluderades i studien. Patienterna med UC klassificerades avseende demografi, kliniskt status och laboratoriestatus, samt farmakologisk terapi. Fullväggsbiopsier analyserades med histopatologi och immunohistokemi. Inflammationsgraden klassificerades som mild (cryptit), måttlig (abscess) eller svår (ulceration). Det immunohistokemiska galektin-1 till -4 uttrycket semikvantifierades okulärt från inget (0) till starkt (3). Galektin-1 uttrycktes ej i frisk eller UC tarm. Galektin-2, -3 och -4 uttrycktes starkt i normalt epitel. Vi noterade en tendens till minskning av galektin-2 och -4 med ökande inflammation men inget säkert mönster. Galectin-3 uppvisade ingen säker variation i uttrycket. Galektin-4 uppvisade en typisk supra-nukleär lokalisation. I inflammatoriska celler fanns ett starkt uttryck av galektin-2, ett svagt uttryck av galektin-3 och frånvaro av galektin-4 uttryck. Vi fann ingen säker korrelation mellan inflammationsgrad och galektinuttryck.
Konklusion: Uttrycket av de analyserade galektinerna uppvisar ingen tydlig korrelation med graden av klinisk eller histologisk inflammation. Variationen i galektin-uttrycket förefaller snarare vara ett uttryck för förlust av epiteliala celler och/eller individuella egenskaper hos den enskilda patienten.
Referenser
1. Samuel W. Morbid appearances in the intestine of Miss Bankes. Lond Med Gaz 1859; 2 264–5.
2. Khor B, Gardet A, Xavier RJ. Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature 2011; 474(7351): 307-17.
3. Baumgart DC, Sandborn WJ. Inflammatory bowel disease: clinical aspects and established and evolving therapies. Lancet 2007; 369(9573): 1641-57.
4. Podolsky DK. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 2002; 347(6): 417-29.
5. Abraham C, Cho JH. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 2009; 361(21): 2066-78.
6. Abraham C, Medzhitov R. Interactions between the host innate immune system and microbes in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2011; 140(6): 1729-37.
7. Burisch J, Jess T, Martinato M, Lakatos PL. The burden of inflammatory bowel disease in Europe. J Crohns Colitis 2013; 7(4): 322-37.
8. Moum B, Vatn MH, Ekbom A, et al. Incidence of ulcerative colitis and indeterminate colitis in four counties of southeastern Norway, 1990-93. A prospective population-based study. The Inflammatory Bowel South-Eastern Norway (IBSEN) Study Group of Gastroenterologists. Scand J Gastroenterol 1996; 31(4): 362-6.
9. Larsen S, Bendtzen K, Nielsen OH. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease: epidemiology, diagnosis, and management. Ann Med 2010; 42(2): 97-114.
10. Munkholm P, Michetti P, Probert CS, Elkjaer M, Marteau P. Best practice in the management of mild-to-moderately active ulcerative colitis and achieving maintenance of remission using mesalazine. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010; 22(8): 912-6.
11. Oresland T. Review article: colon-saving medical therapy vs. colectomy in ulcerative colitis – the case for colectomy. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24 Suppl 3: 74-9.
12. Ritchie JK, Powell-Tuck J, Lennard-Jones JE. Clinical outcome of the first ten years of ulcerative colitis and proctitis. Lancet 1978; 1(8074): 1140-3.
13. Andersson P, Soderholm JD. Surgery in ulcerative colitis: indication and timing. Dig Dis 2009; 27(3): 335-40.
14. Borjesson L, Lundstam U, Oresland T, Brevinge H, Hulten L. The place for colectomy and ileorectal anastomosis: a valid surgical option for ulcerative colitis? Tech Coloproctol 2006; 10(3): 237-41; discussion 41.
15. da Luz Moreira A, Kiran RP, Lavery I. Clinical outcomes of ileorectal anastomosis for ulcerative colitis. Br J Surg 2010; 97(1): 65-9.
16. Parks AG, Nicholls RJ. Proctocolectomy without ileostomy for ulcerative colitis. Br Med J 1978; 2(6130): 85-8.
17. Utsunomiya J, Iwama T, Imajo M, et al. Total colectomy, mucosal proctectomy, and ileoanal anastomosis. Dis Colon Rectum 1980; 23(7): 459-66.
18. Kock NG. Intra-abdominal ”reservoir” in patients with permanent ileostomy. Preliminary observations on a procedure resulting in fecal ”continence” in five ileostomy patients. Arch Surg 1969; 99(2): 223-31.
19. Sagar PM, Pemberton JH. Intraoperative, postoperative and reoperative problems with ileoanal pouches. Br J Surg 2012; 99(4): 454-68.
20. Fazio VW, Kiran RP, Remzi FH, et al. Ileal pouch anal anastomosis: analysis of outcome and quality of life in 3707 patients. Ann Surg 2013; 257(4): 679-85.
21. Meagher AP, Farouk R, Dozois RR, Kelly KA, Pemberton JH. J ileal pouch-anal anastomosis for chronic ulcerative colitis: complications and long-term outcome in 1310 patients. Br J Surg 1998; 85(6): 800-3.
Opponent Steen Buntzeen tillsammans med respondent Mattias Block.