Cytostatikapåverkan på leverparenkym vid resektion av kolorektala levermetastaser
2015-02-10 / Svensk Kirurgi / Volym 73 / Nr 1 / 2015
I november 2014 försvarade Jozef Urdzik sin avhandling Colorectal cancer liver metastases; Effects of chemotherapy on liver parenchyma and resections vid institutionen för kirurgiska vetenskaper, Uppsala universitet. Handledare var Agneta Norén och opponent professor James O Garden från University of Edinburgh. Avhandlingen belyser olika aspekter av cytostatikapåverkan på leverparenkym och resultat vid leverkirurgi av kolorektala metastaser.
JOZEF URDZIK
jozefurdzik@gmail.com
Uppsala
Modern behandling av kolorektala levermetastaser (KRLM) innebär ofta en kombination av cytostatika och kirurgi. Perioperativa cytostatika i kombination med leverresektion ger en femårs överlevnad på 40–50 procent. Cytostatikabehandling kan göra primärt icke resekabla tumörer resekabla1 samt ha effekt på mikrometastatisk sjukdom2 . Respons på cytostatika preoperativt ger samtidigt en uppfattning om tumörsjukdomens biologiska aktivitet. Preoperativ cytostatika och kirurgi tillsammans ger en dokumenterat förlängd sjukdomsfri överlevnad.
Cytostatika associerad leverskada
Preoperativ kemoterapi har också flera potentiella nackdelar; framför allt risken för cytostatika-associerad toxisk effekt på leverparenkym i form av steatos, steatohepatit och sinusiodal skada. Steatos har observerats hos patienter som behandlas med fluorouracil-leucovorin vilken som oftast ingår i modern cytostatikaterapi mot KRLM. Iroinotecan har associerats med steatohepatit3 och oxaliplation med sinusoidal skada4 . Såväl steatohepatit som sinusiodal skada kan förekomma utan att ge några kliniska manifestationer under eller efter behandlingen.
Diagnostik av leverskada
Kliniska data, rutinundersökning med ultraljud, datortomografi eller MR kan inte säkert gradera steatos och kan egentligen inte heller detektera steatohepatit. Proton MR spectroscopi (1H MRS) anses vara den känsligaste icke-invasiva metoden att detektera steatos. I arbete I värderades grad av steatos preoperativt5 med 1H MRS dagen för leverkirurgi och jämfördes med histopatologisk undersökning av leverpreparat avseende grad av steatos, steatohepatit och digital kvantifiering av steatos (DQS). 1H MRS och DQS visade hög grad av samstämmighet för steatos. Histopatologisk gradering av steatos visade sig vara mindre pålitlig än DQS metod. 1H MRS kunde förutsäga steatohepatit med 100 procent sensitivitet och 89 procent specificitet utan hänsyn till lobulär inflammation eller hepatocytsvullnad, som utgör andra tecken på steatohepatit (figur 1). I arbete II studerades hemodynamiska förändringar i vena portae med hjälp av MR flödesmätningsteknik (MRIF) på patienter som behandlats med oxaliplatin med eller utan sinusiodal skada6 . Oxaliplatinbehandling visades sig vara associerad med portadilatation. Patienter med sinusiodal skada hade tendens till minskad flödeshastighet i portavenen (figur 2), men blodflödet var oförändrat. Detta kan tyda på att sinusiodal skada leder till ett ökat flödesmotstånd i leverparenkymet och stas i portavensystemet.
Figur 1. ROC-kurvor visar diagnostisk noggrannhet av vikt, BMI och 1H MRS vid leversteatos (a) och steatohepatit (b) uppskattning.
Sinusoidal skada – mekanismer
Obstruktion av blodflödet som beskrevs i arbete II är resultat av förändringar i den sinusoidala arkitekturen i levern och av underliggande biokemisk aktivering. Den exakta mekanismen för hur oxaliplatin påverkar leverparenkymet är okänd. I arbete III studerades effekten av oxaliplatin (FOLFOX) behandling på leverparenkymet genom att kvantifiera uttryck av proteiner i leverpreparat från resektionen sex veckor efter cytostatikabehandling. Totalt identifierades 5 891 proteiner varav tre procent uppfattades som klassificerande proteiner. Dessa var associerade med förändringar i DNA-replikationen och med immunförsvaret. Signifikanta förändringar observerades i en procent av proteinerna. Förändringarna i DNA-replikation mekanismen stödjer att oxaliplatinbehandlingen har påverkan på cellcykeln. Resultaten stödjer hypotesen att levern till viss del redan regenererat sex veckor efter FOLFOX behandlingen.
Figur 2. Bagplot är en bivariat generalisering av boxplot. För varje patientgrupp är den tvådimensionella medianen (*) approximerad; mörkare konvex polygon, som kallas ”påse”, innehåller 50 procent av alla punkter och den ljusare konvexa skrovet innehåller alla punkter. Faktiska värden visas som punkter på en vanlig scatterplot. Prickade linjer visar de bästa tröskelvärdena för medelflödeshastighet (14:35 cm/s) och tvärsnitt area (1,55 cm2) uppskattat i ROC analys.
Resultat efter leverresektion för KRLM
Den kliniska relevansen av steatos, steatohepatit och sinusoidal skada har varit mycket omdiskuterad. Korttidsresultat efter leverkirurgi för KRLM tycks vara associerat med en kombination av olika faktorer. I arbete IV analyserades patientkarakteristika, komorbiditet, tumörutbredning och mängd cytostatika given med postoperativa komplikationer. De leverspecifika komplikationerna såsom postoperativ blödning7 , galläckage8 , leversvikt9 klassificerades enligt International Study Group of Liver Surgery samt enligt Dindo-Clavien. Totalt studerades 516 konsekutiva leverresektioner för KRLM på 471 patienter i en retrospektiv analys av ett prospektivt samlat material. Mer än fyra kurer oxaliplatin var associerat med postoperativ blödning. Storlek på resektionen, blödning och transfusionsbehov ökade risken för leverspecifika komplikationer. Om det förekom flera leverspecifika komplikationer ökade risken upp till tio gånger för död inom 90 dagar. Underliggande leversjukdomar och diabetes ökade också 90-dagarsmortaliteten.
Konklusion
1H MRS kan mäta leversteatos men även steatohepatit preoperativt. MRIF kunde påvisa portadilatation och en tendens till minskat flödeshastighet med oförändrat portaflöde efter oxaliplatin behandling. Båda dessa undersökningar kan användas preoperativt inför leverkirurgi för att avgöra grad av toxisk påverkan. Proteomanalys av levervävnad visade att leverparenkymet troligen återhämtat sig från oxaliplatinpåverkan sex veckor efter behandling.
I samband med leverresektion var mer än fyra kurer oxaliplatin associerat med postoperativ blödning. Kombinationen av flera leverkirurgiska komplikationer, resektionens omfattning, blödning, underliggande leversjukdom och diabetes ökade risken för 90-dagars mortalitet, som var 1,9 procent i hela materialet. Femårs överlevnad var 46,4 procent vilket står sig väl i jämförelse med andra större internationella centra. En balansering av preoperativ cytostatika vid kända riskfaktorer har potential att ytterligare förbättra resultatet efter leverkirurgi vid KRLM.
Figur 3. Postoperativ blödning a), galläckage b) och leversvikt c) definierade enligt förslag från International Study Group of Liver Surgery. Totala komplikationer är de röda staplarna och de gula visar uppdelning från ingen komplikation till olika grad av leverspecifika komplikationer. 90-dagars mortalitet visas med den orangea linjen Figur d) visar stigande 90-dagars mortalitet med antalet leverspecifika komplikationer.
Referenser
1. Adam, R., et al., Patients with initially unresectable colorectal liver metastases: is there a possibility of cure? J Clin Oncol, 2009. 27(11): p. 1829-35.
2. Nordlinger, B., et al., Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. The lancet oncology, 2013. 14(12): p. 1208- 15.
3. Fernandez, F.G., et al., Effect of steatohepatitis associated with irinotecan or oxaliplatin pretreatment on resectability of hepatic colorectal metastases. J Am Coll Surg, 2005. 200(6): p. 845-53.
4. Rubbia-Brandt, L., et al., Sinusoidal obstruction syndrome and nodular regenerative hyperplasia are frequent oxaliplatin-associated liver lesions and partially prevented by bevacizumab in patients with hepatic colorectal metastasis. Histopathology, 2010. 56(4): p. 430-9.
5. Urdzik, J., et al., The value of pre-operative magnetic resonance spectroscopy in the assessment of steatohepatitis in patients with colorectal liver metastasis. J Hepatol, 2012. 56(3): p. 640-6.
6. Urdzik, J., et al., Magnetic resonance imaging flowmetry demonstrates portal vein dilatation subsequent to oxaliplatin therapy in patients with colorectal liver metastasis. HPB (Oxford), 2013. 15(4): p. 265-72.
7. Rahbari, N.N., et al., Post-hepatectomy haemorrhage: a definition and grading by the International Study Group of Liver Surgery (ISGLS). HPB : the official journal of the International Hepato Pancreato Biliary Association, 2011. 13(8): p. 528- 35.
8. Koch, M., et al., Bile leakage after hepatobiliary and pancreatic surgery: a definition and grading of severity by the International Study Group of Liver Surgery. Surgery, 2011. 149(5): p. 680-8.
9. Rahbari, N.N., et al., Posthepatectomy liver failure: a definition and grading by the International Study Group of Liver Surgery (ISGLS). Surgery, 2011. 149(5): p. 713-24.