Omvända världen – från mikro- till makrohematuri!
2015-09-29 / Svensk Kirurgi / Volym 73 / Nr 4 / 2015
Många av våra diagnostiska instrument blir alltmer känsliga och många tar för givet att mer information alltid är bättre. I denna översiktsartikel om hematuri får vi se ett exempel på hur trenden gått åt motsatt håll, det vill säga att man lägger mer fokus på makrohematuri än mikrohematuri idag.
PER-UNO MALMSTRÖM
pum@surgsci.uu.se
Uppsala
Synligt blod i urinen har sedan urminnes tider varit känt som ett tecken på allvarlig sjukdom. Redan Hippocrates skrev om dess allvarliga innebörd i en av sina aforismer 400 F.K. Urinoskopi användes under medeltiden och uringlaset, matulan, var ett attribut som kännetecknade läkaren (Bild 1). Urinens olika schatteringar troddes ha olika innebörd och utförliga bildfigurer fanns tillgängliga som hjälpmedel (Bild 2). I samband med att mikroskopet uppfanns på 1600-talet blev det också naturligt att studera de olika kroppsvätskorna och undersökning av urinsediment blev ett viktigt diagnostiskt instrument. Kvantifiering av erytrocyter med en urinsticka började användas rutinmässigt under 1970- talet (Bild 3). Testet baseras på att hemdelen i hemoglobin (och myoglobin) har pseudo-peroxidasaktivitet. Ett kromogen i testfältet, i närvaro av väteperoxid, omvandlas till en färgad oxidationsprodukt som kan avläsas. I jämförande undersökningar gav urinstickan i stort likvärdigt resultat som sedimentundersökningen varför den senare metodiken, som är mer tidskrävande, sällan används numera. Hematuri kan delas in efter njurmedicinska och urologiska orsaker, men också i mikroskopisk och makroskopisk hematuri, det vill säga som ett laboratoriefynd respektive ett symtom. Vid makroskopisk hematuri är urinen rödfärgad av blod, koncentrationen av erytrocyter överstiger då 5 × 109 /l, vilket motsvarar 1 milliliter blod per liter urin (Bild 4).
Mikrohematuri
Prevalensen för asymtomatisk mikrohematuri i stora screeningstudier varierar hos män mellan 2–7 procent och hos kvinnor mellan 3–15 procent1 . Den ökar med stigande ålder hos män medan det omvända förhållandet gäller för kvinnor. Studier visar också att mikrohematuri förekommer intermittent och varierar i grad med tiden.
Vid utredning av mikrohematuri rapporteras de vanligaste diagnoserna vara infektion, benign prostatahyperplasi, sten och cancer. Vidare finner man ibland patologiska förändringar i njurarna om njurbiopsi utförs. Vanligast är IgA-nefrit och ”thin glomerular basement nephropathy”, fynd som sällan leder till någon åtgärd. De flesta urologiska cancerformer hittas vid sådan utredning, men cancer i urinblåsan är den vanligaste och rapporteras i cirka tre procent.
Av praktiska och etiska skäl undersökes vanligen ej de som har ett negativt testresultat vid screening. Detta betyder att andelen falskt negativa varit okänd. I tre studier avseende asymptomatisk mikrohematuri använde man dock metoden med matchade kontroller på retrospektiva material. Kontrollerna utgjordes av personer med negativt test som senare följts upp under en längre tid med hälsokontroller. På detta sätt fick man en uppfattning om risken att utveckla cancer även hos de med ett negativt test. Andelen fall med senare påvisad cancer skiljde sig ej signifikant i de båda grupperna.
Analys av eventuell erytrocytförekomst i urinen kom att användas som screeningtest i förhoppning att urotelialcancer skulle kunna upptäckas tidigt och därmed förbättra prognosen. I Malmö gjordes en studie i början av 1980-talet men slutsatsen var att cost benfit var låg2 . Senare har flera screeningstudier genomförts men de flesta har varit relativt små. Slutsatsen av en relativt stor färsk holländsk studie var att diagnostiska utbytet är för litet i en oselekterad population3 . Två österrikiska studier selekterade dels storrökare, dels arbetare som exponerats för kemiska ämnen kopplade till ökad risk för sjukdomen. Ingen av studierna kunde påvisa någon nytta med testet4,5. Den grupp som har högst risk är de som kontrolleras efter att tidigare diagnosticerats med urinblåscancer. Vid sådana kontroller var hematuristickans sensitivitet 41–69 procent och specificiteten 68–87 procent. I en av studierna korrelerades utfall till cancerstadium, och då fungerade testet sämst i ytliga stadier, det vill säga i det skede där tidig upptäckt är mest värdefull.
Bild 1. Medeltida läkare inspekterar ett urinprov.
Bild 2. Uringlasskiva från 1491 som illustrerar kulörernas koppling till sjukdomar.
Teoretiskt borde makro- föregås av mikrohematuri men när i cancerutvecklingen en tumör ger upphov till blödning är föga känt. I en engelsk studie sågs en trend att blåscancerfall remitterade på grund av mikrohematuri var mindre avancerade än de med makrohematuri. I en screening studie på kinesiska arbetare som exponerats för carcinogener testades olika urinmarkörer. Kortast intervall mellan positivt test och diagnos av blåstumör förelåg för cytologi och mikrohematuri, åtta respektive tre månader. De andra markörena blev positiva ett–tre år före diagnos. Denna studie talar för att testning behöver göras frekvent för att vara användbar. Det är också väl känt att blödningen kan vara intermittent. I en av våra studier hade cirka 1/3 av patienterna som skulle opereras för blåscancer negativ urinteststicka morgonen innan operation.
Är då testet användbart vid diagnostik av dem som söker med urinvägssymtom? För utredning av framför allt misstänkt njursten har testet ansetts vara av diagnostiskt värde. Patienter med verifierad sten i urinvägarna är testpositiva i majoriteten av fallen. Tills nyligen fanns inga data på dem som visade sig inte ha någon sten, det vill säga specificitetsuppgifter saknades. I två studier undersöktes alla som sökte akut med flanksmärtor, dels med stickan samt också med datortomografi av buken6 . Vid påvisad sten var testet positivt i 80–83 procent av fallen och i de fall som fick en annan diagnos var motsvarande frekvens 52–65 procent. Alltså var mikrohematuritestning inte av värde vid njurstensdiagnostik eftersom flertalet utan denna diagnos var testpositiva. Testning kan därmed också ibland leda till felbedömning som i ett rapporterat fall av rupturerat aortaaneurysm.
En svensk enkät till öppenvårdsläkare och urologer i slutet av 1990- talet avseende mikrohematuri visade stora variationer i provtagningsförfarande samt indikationer för utredning7 . Bland annat detta gjorde att Socialstyrelsen i Sverige tillsatte en arbetsgrupp som hade som uppgift att analysera kunskapsläget om hematuri hos vuxna. Avseende mikrohematuri fann man att vetenskapliga undersökningar saknades som grund till provtagningsföreskrifter och gränsdragning mellan fysiologisk-patologisk erytrocyt passage genom gomeruli inte var definierad. I de kliniska riktlinjer för mikrohematuri som presenterades 2002 rekommenderades att avstå från urinstickor med hematurifält8 . Om mikroskopisk hematuri ändå har konstaterats bör patienten informeras om det osäkra kunskapsläget. Beslut om urologisk utredning baseras då på klinisk bedömning och patientens inställning.
Riktlinjerna i Sverige har fått stort genomslag framför allt på grund av att remisser från öppenvården avvisats av urologklinikerna. Positivt testresultat utesluter inte en senare malign diagnos men numera leder detta inte till anmärkningar som tidigare i de anmälningsärenden som behandlats. Genom det svenska blåscancerregistret som startade 1997 kan en eventuell negativ effekt av de nya rekommendationerna analyseras. Någon stadieförskjutning till mer avancerade stadier har inte skett, ej heller någon försämrad överlevnad. En motsatt trend har istället kunnat märkas.
Mikrohematuritestning uppfyller alltså inte de krav som ställs idag på screening och diagnostiska test9 . Nyligen gjordes en Cochrane analys avseende värdet av användning av urinstickan för att minska morbiditet och mortalitet10. Slutsatsen var att de studier som gjorts var av för låg kvalité för att besvara frågeställningen och att testning inte kunde rekommenderas. Trots detta används testet i de flesta länder och de amerikanska riktlinjerna rekommenderar också förnyad utredning inom tre–fem år om initiala utredningen är negativ11. Redan idag finns bättre alternativ som trots detta inte är tillräckligt bra för att kunna användas rutinmässigt. Utvecklingen inom området är snabb och inom en snar framtid finns sannolikt urintest tillgängliga för specifika frågeställningar.
Bild 3. Hematuristickan.
Bild 4. Makroskopisk hematuri.
Makroskopisk hematuri
Prevalensen makroskopisk hematuri i primärvård i Sverige är okänd men varierar från 250-500/100000 i utländska studier12,13. Eftersom den vanligaste orsaken är cystit, framför allt hos yngre kvinnor, behandlas många enbart i primärvården. Det är okänt hur stor andel som remitteras för utredning. I en populationsbaserad (n=250000) studie från Västsverige remitterades 247 personer till urolog för makrohematuri under ett år, en incidens på 100/100000 invånare och år14. I studien utreddes endast 87 procent av patienterna, och inga akut remitterade patienter ingick. Den vanligaste maligna diagnosen var blåscancer som påvisades hos 27 procent. I ett engelskt öppenvårdsregister som även innefattade de som ej utreddes primärt var motsvarande frekvens cirka tio procent11. Sambandet makroskopisk hematuri och blåscancer är därmed starkare än mellan något annat isolerat alarmsymtom och en specifik cancerdiagnos.
Andra maligna åkommor som njurcancer, tumör i njurbäcken eller uretär och prostatacancer sågs i den Västsvenska undersökningen hos ytterligare nio procent av patienterna. Hos 21 procent sågs normala utredningsfynd, och i övriga fall diagnosticerades benigna orsaker som till exempel godartad prostataförstoring eller sten i urinvägarna.
Bland patienter med antikoagulation är andelen med negativ hematuriutredning högre, men de måste ändå utredas då det hos en av fyra patienter fanns en bakomliggande tumörsjukdom15. Urinvägsinfektion är en vanlig orsak till makrohematuri men ibland kan den maskera en tumör. Risken för urologisk cancer vid makrohematuri med positiv urinodling rapporterades vara nästan lika stor som vid negativ odling16. Vid upprepad hematuri hos individer utan fynd vid fullständig hematuriutredning är risken för tumörsjukdom stor vid förnyad utredning. I en dansk populationsbaserad studie med femårsuppföljning diagnostiserades 18 procent av patienterna senare med urologisk cancer17. Ju högre ålder, desto vanligare är tumörfynd vid utredning av makrohematuri. Hos barn och unga vuxna ser man oftast endast benigna fynd vid hematuriutredning.
Hematuri är debutsymtom i cirka 75 procent av blåscancerfallen. Fördröjningen till diagnos är betydande och i en dansk studie var tiden till diagnos längre än för någon annan tumörform18. Durationen från symtom till diagnos var i median 134 dagar. Blod i urinen upplevs som skrämmande varför patientfördröjningen (patient’s delay) oftast är kort, ungefär två veckor19. Utredningstiden (doctors delay) är problemet eftersom den utgör huvudelen av tiden fram till diagnos. I det nationella blåscancerregistret, som registrerar alla nya fall av blåscancer i Sverige, finns uppgifter om tiden från att remissen registrerats till diagnos. Registeringen startade 2005 och detta år hade 26 procent av patienterna en utredningstid på mer än två månader. Åren 2006–2009 var motsvarande siffror 25, 25, 29 respektive 29 procent. Således sågs ingen förbättring i handläggningstiden trots att den var en kvalitetsindikator!
Patienter som själva sökte på urologmottagning åren 2009–2010 hade en betydligt kortare tid till diagnos än de som gick via primärvården. I median dröjde det 19 dagar till diagnos för de patienter som sökte direkt på urologmottagningen jämfört med 43 dagar för dem som remitterats för utredning. Den långa tiden står i kontrast till Socialstyrelsens state of the art-dokument om makrohematuri från 2002 där det fastställs att utredningen bör vara klar inom 30 dagar.
Ju tidigare en cancersjukdom diagnostiseras, desto mindre är risken att tumören är disseminerad, och chansen till bot är större. Detta gäller sannolikt även vid blåscancer. I en äldre engelsk studie minskade treårsöverlevnaden vid urinblåsecancer från 60 till 25 procent om behandlingen försenades mer än fyra veckor efter hematuridebut20. I en stor prospektiv studie av olika typer av fördröjning sågs en försämrad femårsöverlevnad hos patienter med mer än 14 dagars fördröjning från symtomdebut till kontakt med urolog21. Svårigheten med denna typ av retrospektiva studier är dock att större och snabbväxande tumörer kan ge mer uttalade symtom, och dessa patienter selekteras till en snabbare handläggning än patienter med mindre och beskedligare tumörer.
Överlevnaden i blåscancer har i princip varit oförändrad de senaste trettio åren medan överlevnaden i flera andra cancrar förbättrats. Även framsteg i arbetet med att korta utredningstiden vid makrohematuri har lyst med sin frånvaro. För att korta ledtiderna har man i delar av världen organiserat one-stop-haematuria clinics där patienter med hematuri utreds under en dag22. För att minska fördröjningen mellan symtomdebut och diagnos har konceptet vidareutvecklats, med sjuksköterskebaserad cystoskopi och dropin-besök hos narkosläkare för preoperativ bedömning av dem som fått diagnosen operationskrävande hematuri23.
I Sverige liksom i en del andra länder har åtgärder vidtagits för att förbättra omhändertagandet av patienter med misstanke på cancer. Urothelial cancer var en av de första diagnoserna där ett standardiserat vårdförlopp infördes. Välgrundad misstanke anses föreligga vid makroskopisk hematuri (vid ett eller flera tillfällen) hos individer äldre än 40 år eller yngre än 40 år med riskfaktorer för urinblåsecancer i anamnesen, som rökning mer än cirka 20 år. Utredning med DT-urografi och flexibel cystoskopi skall då göras inom cirka en vecka. Vidare bör det möjliggö- ras för patienter med makroskopisk hematuri att kontakta en urologisk enhet eller liknande direkt utan att söka via primärvården. Därför har försök med så kallad hematuritelefon införts i Malmö med preliminärt goda resultat. I en färsk studie från Uppsala kunde man visa att man med ett speciellt protokoll vid DT-urografi hade samma sensitivitet för att påvisa blåstumörer som med cystoskopi24 Bild 5. I ett fortsättningsprojekt ”hematurispåret” görs DT-urografi och därefter vid behov flexibel cystoskopi samma dag. Om man startar utredningen med röntgen behöver nästan en femtedel inte genomgå cystoskopi i lokalbedövning utan kan direkt planeras för en transuretral resektion i narkos enligt en engelsk studie25.
Tumörmarkörer har fått stor användning vid tidig diagnostik och en av det mest kända är PSA-testet för prostatacancer. Urin är ett idealt medium för diagnostik av sjukdomar i urinvägarna. Ett flertal test för att påvisa urinblåsecancer har tagits fram men inget har ännu visat sig vara tillräckligt tillförlitligt för att ersätta nuvarande metoder. Studier har visat att blåscancerpatienter som kontrolleras efter primärbehandling kräver 95 procent sensitivitet för att acceptera ett nytt test26 som ersätter cystoskopin.
Sammanfattningsvis har hematuridiagnostiken förändrats från känsligare test till okänsligare till skillnad från vad som gäller de flesta medicinska test som används idag. Genom att fokusera på högrisk gruppen, det vill säga de med makrohematuri, finns förutsättningar till en snabbare och bättre diagnostik. I realiteteten har detta inte skett eftersom ett annat urologisk test, PSA, massivt introducerats utan bevisad nytta för screening och tagit stora urologiska resurser i anspråk. I och med den nya cancerstrategin och introduktionen av standardiserade vårdförlopp har hematuridiagnostiken ånyo kommit i fokus.
Bild 5. Datortomografisk bild av tumör i urinblåsan.
Hematuritelefonen.
Referenser
1. Malmström P-U. Hematuri hos vuxna. Damber JE, Peeker R, (Red). Urologi. Lund: Studentlitteratur; 2006.
2. Pompeius R, Fex G, Mattiasson I, Malmkvist I, Trell E, Laurell P. [Screening for hematuria in younger people does not outweigh the cost]. Läkartidningen. 1984;81:545-7.
3. Bangma CH, Loeb S, Busstra M, Zhu X, El Bouazzaoui S, Refos J, Van Der Keur KA, Tjin S, Franken CG, van Leenders GJ, Zwarthoff EC, Roobol MJ. Outcomes of a bladder cancer screening program using home hematuria testing and molecularmarkers. Eur Urol. 2013;64:41-7.
4. Steiner H, Bergmeister M, Verdorfer I, Granig T, Mikuz G, Bartsch G, Stoehr B, Brunner A. Early results of bladder-cancer screening in a high-risk population of heavy smokers. BJU Int. 2008;102:291-6.
5. Pesch B, Nasterlack M, Eberle F, Bonberg N, Taeger D, Leng G, Feil G, Johnen G, Ickstadt K, Kluckert M, Wellhäusser H, Stenzl A, Brüning T; UroScreen Group. The role of haematuria in bladder cancer screening among men with former occupational exposure to aromatic amines. BJU Int. 2011;108:546-52.
6. Bove P, Kaplan D, Dalrymple N, et al. Reexamining the value of hematuria testing in patients with acute flank pain. J Urol 1999;162:685–7.
7. Köhler C, Varenhorst E. Mikroskopisk hematuri hos vuxna – ett diagnostiskt dilemma. Läkartidningen. 1999;96:4911-6.
8. Hematuri. State of The Art. Stockholm: Socialstyrelsen; 2002. http://www.urologi. org/sota/2002-123-38/2002-123-38.pdf
9. Malmström P-U. Dags sluta mikrohematuritesta vuxna. Läkartidningen. 2003;100:3598-9.
10. Krogsbøll LT, Juhl Jørgensen K, Gøtzsche PC. Screening with urinary dipsticks for reducing morbidity and mortality. First published: 27 January 2015 Cochrane DOI: 10.1002/14651858.CD010007.Pub2.
11. Davis R, Jones JS, Barocas DA, Castle EP, Lang EK, Leveillee RJ, Messing EM, Miller SD, Peterson AC, Turk TM, Weitzel W; American Urological Association. Diagnosis, evaluation and followup of asymptomatic microhematuria (AMH) in adults: AUA guideline. J Urol. 2012;188:2473-81.
12. Jones R, Latinovic R, Charlton J, Gulliford MC. Alarm symptoms in early diagnosis of cancer in primary care: cohort study using General Practice Research Database. BMJ 2007;334:1040
13. Bruyninckx R, Buntinx F, Aertgeerts B, Van Casteren V. The diagnostic value of macroscopic haematuria for the diagnosis of urological cancer in general practice. Br J Gen Pract. 2003;53:31–5.
14. Boman H, Hedelin H, Holmäng S. The results of routine evaluation of adult patients with haematuria analysed according to referral form information with 2-year follow-up. Scand J Urol Nephrol. 2001;35:497-501.
15. Avidor Y, Nadu A, Matzkin H. Clinical significance of gross hematuria and its evaluation in patients receiving anticoagulant and aspirin treatment. Urology. 2000;55:22-4.
16. Vasdev N, Thorpe AC. Should the presence of a culture positive urinary tract infection exclude patients from rapid evaluation hematuria protocols? Urol Oncol. 2013;31:909-13.
17. Rasmussen OO, Andersen J, Olesen E, et al. Recurrent unexplained haematuria and risk of urological cancer. A follow-up study. Scand J Urol Nephrol. 1988;22:335-7.
18. Hansen RP, Vedsted P, Sokolowski I, et al. Time intervals from first symptom to treatment of cancer: a cohort study of 2,212 newly diagnosed cancer patients. BMC Health Serv Res. 2011;11:284.
19. Månsson A, Anderson H, Colleen S. Time lag to diagnosis of bladder cancer – influence of psychosocial parameters and level of health–care provision. Scand J Urol Nephrol. 1993;27:363-9.
20. Wallace DM, Bryan RT, Dunn JA, et al. Delay and survival in bladder cancer. BJU Int. 2002;89:868-78.
21. Liedberg F, Anderson H, Månsson A, Månsson W. Diagnostic delay and prognosis in invasive bladder cancer. Scand J Urol Nephrol. 2003;37:396-400.
22. Ooi WL, Lee F, Wallace DM, et al. ’One stop’ haematuria clinic in Fremantle Hospital, Western Australia: a report of the first 500 patients. BJU Int. 2011;108:62-6.
23. Liedberg F, Holmäng S, Hosseini A, Ljungberg B, Malmström PU, Jahnson S. Snabba åtgärder vid makrohematuri både angelägna och möjliga. Läkartidningen. 2012;109:1034-5.
24. Helenius M, Brekkan E, Dahlman P, Lönnemark M, Magnusson A. Bladder cancer detection in patients with gross haematuria: Computed tomography urography with enhancement-triggered scan versus flexible cystoscopy. Scand J Urol. 2015;20:1-5.
25. Blick CG, Nazir SA, Mallett S, et al. Evaluation of diagnostic strategies for bladder cancer using computed tomography (CT) urography, flexible cystoscopy and voided urine cytology: results for 778 patients from a hospital haematuria clinic. BJU Int. 2012;110:84-94.
26. Yossepowitch O, Herr HW, Donat SM. Use of urinary biomarkers for bladder cancer surveillance: patient perspectives. J Urol. 2007;177:1277-82.