Bengt Ihre Research Fellowship Nya fellows
2015-11-04 / Svensk Kirurgi / Volym 73 / Nr 5 / 2015
I Svensk Kirurgi vill vi gärna skriva om de forskningssatsningar som pågår i landet, särskilt nu under forskningens år. Den stora satsning inom gastroenterologisk och gastrokirurgisk forskning som Bengt Ihre-fonden står för fortsätter och nedan presenteras de fyra nya Fellows som kommer att kunna lägga mer tid på sina projekt de närmaste åren med hjälp av denna insats.
Anna Martling
Director Ihre Fellowship
Andra tillsättningen av Bengt Ihre Research Fellowship är nu avklarad. Vi har den stora glädjen att nedan presentera de fyra mycket meriterade fellowship-innehavarna för tidsperioden 2015–2017. För att läsa mera om Fellowshipet kan du gå in på www.ihrefellowship.se. Nästa ansökningsomgång har deadline 1 februari 2016, var god se annons i nästa nummer av Svensk Kirurgi.
Kalle Landerholm
Jag arbetar vid Kirurgkliniken på Länssjukhuset Ryhov i Jönköping och tillhör sedan ett par år kolorektalsektionen. Det finns mycket goda möjligheter att bedriva klinisk forskning i Jönköping där regionens forskningsenhet Futurum är ett stort stöd.
Min forskning har tidigare framför allt handlat om neuroendokrina tumörer i tunntarmen (SI-NETs, tidigare carcinoider) – både innan och efter disputationen 2011. Det har då rört sig om såväl epidemiologiska studier som studier av histopatologiska markörer. Bland annat visade vår populationsbaserade studie en högre incidens än vad som angivits från andra västländer, och liksom på annat håll fann vi en stadigt ökande incidens under senare decennier. Vi beskrev den första familjen i världen med SI-NET i tre rakt nedstigande led, vilket mer eller mindre bevisar förekomsten av en ärftlig variant. Vi visade vidare att peptiden CART uttrycks i vissa neuroendokrina tumörer, och att förekomst av CART i SI-NET är associerat med sämre överlevnad.
Det blir förhoppningsvis fler studier om denna intressanta sjukdom i framtiden, men mitt huvudsakliga fokus inom forskningen kommer framöver att ligga på olika aspekter av IBD. Närmast innebär det epidemiologiska studier av två skilda områden; dels cancer och dels fertilitet och graviditetsutgång vid IBD.
IBD kan öka risken att drabbas av tarmcancer och tidigare forskning har visat att det är inflammationen i sig som bidrar till cancerutveckling. Med förbättrad medicinsk behandling kan inflammationen numera effektivare begränsas, och det finns förhoppningar att detta också ska minska risken för framför allt kolorektal cancer. Vi undersöker därför risken för kolorektal cancer hos IBDpatienter jämfört med bakgrundsbefolkningen över tid. På samma sätt planerar vi att undersöka risken för cancer i tunntarm, analcancer och extraintestinala tumörer. Vi studerar också överlevnaden i kolitassocierad kolorektal cancer, som trots regelbundna undersökningar av tarmen tidigare visat sig vara sämre än i sporadisk cancer.
Fertiliteten hos kvinnor med IBD har inte ansetts vara generellt nedsatt, men kirurgisk behandling av IBD har varit kopplat till lägre fertilitet i tidigare studier. Vad gäller IBD-sjukdomens inverkan på utgången av graviditeter är tidigare forskningsresultat delvis motstridiga, men talar bland annat för högre frekvens av missfall under aktivt skov och vid Crohns sjukdom för ökad risk för prematuritet, låg födelsevikt och förlossning med kejsarsnitt.
Det vetenskapliga underlaget vad gäller fertilitet och utgången av graviditet hos kvinnor med IBD är dock begränsat eftersom de flesta tidigare studier varit små och utan tydlig kontrollpopulation. Som en del av vårt projekt studerar vi fertilitet, utfall av graviditet och förlossning hos alla kvinnor i en stor svensk IBD-kohort och hoppas att bättre kunna belysa detta angelägna ämne. Vi har hittills funnit att fertiliteten överlag är nedsatt för kvinnor med Crohns sjukdom, medan kvinnor med ulcerös kolit föder barn i samma omfattning som kvinnor utan IBD.
Arbetet utförs i samarbete med kirurg- och forskarkollegor i Jönkö- ping och Linköping, vilket innebär en stor gemensam kompetens inom fältet. I gruppen finns bland andra Roland Andersson och Pär Myrelid. Dessutom finns två doktorander med fokus på varsitt av de båda områdena. Jag ser nu mycket fram emot att få ta del av det namnkunniga nätverket och workshops inom Bengt Ihre Research Fellowship.
Olov Norlén
Jag ägnar större delen av min arbetstid åt kliniskt arbete som kirurg med fokus på patienter med neuroendokrina tumörer, samt diverse operationskrävande diagnoser i binjurar, thyroidea och parathyroidea. Resterande del upptas av forskning rörande endokrina sjukdomar i allmänhet och neuroendokrina tumörer i synnerhet. Jag erhöll specialistexamen i kirurgi 2012 efter fem års ST fördelade mellan kirurgkliniken, Akademiska sjukhuset i Uppsala och Ersta sjukhus i Stockholm. Mitt första forskningsprojekt inom endokrinkirurgi påbörjade jag som läkarstudent 2004. Även om detta projekt aldrig slutfördes övertalades jag av mina handledare på kirurgiska institutionen vid Uppsala Universitet; professor Peter Stålberg samt professor Per Hellman, att starta ett par nya projekt hösten 2009 och jag disputerade slutligen i januari 2013. Avhandlingen fokuserade framför allt på resultat och prognostiska faktorer efter kirurgi av primärtumörer, levermetastaser och peritoneal carcinos på neuroendokrina tunntarmstumörer. Vi visade även på en möjlig genetisk aberration kopplad till förekomst av just peritoneal carcinos hos dessa patienter.
Efter disputation bar det i juli 2013 iväg till Sydney, Australien för ett års kliniskt fellowship i endokrinkirurgi där opererationer varvades med genomförande av både kliniska och translationella projekt. Detta år drev eller medverkade jag till 15 studier i det endokrinkirurgiska fältet. Studierna inkluderade bland annat test av en ny immunohistokemiskmarkör för parathyroideacancer, en randomiserad studie av optimalt insufflationstryck vid binjurekirurgi och två prospektiva studier rörande eventuell nytta av nervmonitorering vid thyroideakirurgi respektive preoperativt UL vid vissa specifika knölar i thyroidea. Utöver detta utförde vi ett ett antal retrospektiva studier; exempelvis så undersökte vi utfall av parathyroideakirurgi beroende på operationsmetod, utfall av olika metoder för lymfkörtelutrymning vid thyroideacancer och utfall efter cytologi av tumörer i thyroidea.
Efter min hemkomst september 2014 har jag återfallit till den neuroendokrina banan och mina nuvarande projekt är till viss del sprungna ur mitt tidigare doktorandarbete. De påbörjade eller planerade projekten involverar framförallt prognostiska faktorer, behandling och kirurgiska resultat av olika neuroendokrina tumörtyper från vår institutions patientkohort. Utöver detta undersöker vi om specifika genetiska markörer är kopplade till prognos och sjukdomsförlopp samt eventuellt behandlingssvar av utvalda cytostatika, framförallt hos en subgrupp av patienter med neuroendokrin tunntarmstumör och peritoneal carcinos.
Vår forskargrupp har tillgång till en till antalet unik patientkohort och tumörbiobank vilket möjliggör genomförandet av flera intressanta och angelägna studier på neuroendokrina tumörer. Att erhålla ett Ihre Fellowship ger mig personligen avsevärt bättre förutsättningar att driva igenom flera av våra pågående eller planerade projekt vilket förstås är otroligt roligt.
Kalle Landerholm är kolorektalkirurg vid Länssjukhuset Ryhov i Jönköping
Olov Norlén är kirurg på Akademiska sjukhuset i Uppsala.
Josefin Segelman
År 2012 försvarade jag min avhandling ’Colorectal cancer – Aspects of multidisciplinary treatment, metastatic disease and sexual function’. Därefter har jag haft en fortsatt forskningsaktivitet med min tidigare huvudhandledare Anna Martling och med nya samarbetspartners.
Huvuddelen av min forskning handlar om kolorektal cancer, med tonvikt på epidemiologi och funktion. Tidigare studier har visat att strålbehandling och bäckenkirurgi vid rektalcancer försämrar sexuell funktion hos män men detta är mindre studerat hos kvinnor. Strålbehandlingen kan påverka produktionen av könshormoner i testiklar och ovarier, vilket i sin tur kan försämra sexuell funktion och psykologiskt välbefinnande. Uppföljning och behandling av sexuell dysfunktion hos denna patientgrupp varierar stort och är ofta bristfällig. Män behandlas ibland med fosfodiesteras-5 (PDE-5) hämmare på begäran, men testosteronsubstitution är ovanligt. Premenopausala kvinnor som strålbehandlas erhåller ibland östrogensubstitution. PDE-5 hämmare har visat god klinisk effekt hos män med erektil dysfunktion efter behandling för prostatacancer. Vid behandling av kvinnor har befintliga studier visat varierande resultat. En positiv effekt har rapporterats i synnerhet för kvinnor med underliggande sjukdomstillstånd såsom multipel skleros, diabetes, ryggmärgsskada eller bruk av antidepressiva läkemedel.
Tillsammans med bland annat Christian Buchli, Karolinska, bedriver vi en multicentrisk, prospektiv, observationell studie avseende sexuell funktion, välbefinnande och hormonnivåer hos kvinnor och män med rektalcancer. På fem centra inkluderades 2008–2014 140 kvinnor och 170 män med rektalcancer stadium I-III för longitudinell uppföljning under två år. Preliminära data visar att ca 50 procent av kvinnorna och över 70 procent av männen var sexuellt aktiva före och ett år efter behandling av rektalcancer. Hos sexuellt aktiva kvinnor ökade andelen med sexuell dysfunktion från 48 procent till 74 procent ett år efter operation. Hormonanalys pågår. Andelen män med måttlig eller svår erektil dysfunktion ökade från 30 procent före behandlingen till 59 procent ett år efter operation. Hos strålbehandlade män ökade andelen med subnormala testosteronnivåer från 7,5 procent till 15 procent under första året av uppföljningstiden. Resultaten från den observationella studien utgör grunden för den planerade randomiserade interventionsstudien.
I den senare avser vi att studera huruvida tidig intervention med intag av PDE-5 hämmare i lågdos under cancerbehandling kan påverka sexuell funktion hos kvinnor och män med rektalcancer stadium I-III. Det är en randomiserad, dubbel-blind placebokontrollerad studie. Det primära utfallet är sexuell funktion, mätt med etablerade, validerade frågeformulär. Enligt powerberäkningen och beaktandes bortfall beräknas 160 kvinnor och 160 män behöva inkluderas för att kunna besvara frågeställningen. För att uppnå detta planeras studien som en multicentrisk studie på flera centra i Sverige och även i Danmark.
Målet med de aktuella studierna är att öka kunskapen rörande sexuell funktion, livskvalitet och hormonnivåer efter preoperativ strålbehandling och kirurgi hos män och kvinnor med ändtarmscancer. Det specifika syftet med interventionsstudien är att klargöra om tidigt insatt läkemedelsbehandling och sexuell rehabilitering kan förbättra sexuell funktion hos denna patientgrupp. Därigenom kan omhändertagandet förbättras beträffande psykosexuell prevention, -information, -rehabilitering och – intervention.
Utöver ovanstående arbetar jag med andra projekt. Ett belyser könshormoner som riskfaktor för kolorektal cancer. Tillgängliga data (kohort-, behandlings-, in vitro-, molekylärbiologiska- samt djurstudier) talar för att hormonella faktorer spelar roll för utvecklingen av kolorektal cancer, men den bakomliggande mekanismen är inte klarlagd och data är delvis motsägelsefulla. Med hjälp av flera nationella register (Patientregistret, Cancerregistret, Dödsorsaksregistret och Befolkningsregistret) närmar vi oss frågeställningen från ett epidemiologiskt perspektiv. Vi identifierar kohorter som av olika skäl har påverkade nivåer av könshormoner, och jämför deras risk för kolorektal cancer med den hos bakgrundsbefolkningen. Aktuella grupper är bland annat kvinnor som genomgått ooforektomi, kvinnor som behandlats för bröstcancer och personer med genetiska rubbningar i könskromosomer.
Ett annat av mina projekt handlar om individuell prediktion av metakron peritoneal carcinomatos efter kurativ operation av kolorektal cancer. Vi har utvecklat en modell som ger patientens individuella risk för peritonealt recidiv efter operation för kolorektal cancer stadium I-III. Modellen kan underlätta beslut om uppföljning och behandling. Hos högriskpatienter kan secondlook kirurgi övervägas, för tidig diagnostik av peritoneal carcinomatos, och därmed större möjligheter till kurativ behandling med cytoreduktiv kirurgi och hyperterm intraperitoneal kemoterapi. En färsk validering av modellen i en extern kohort visar en mycket hög generaliserbarhet.
De huvudprojekt jag arbetar med innebär ett multicentriskt samarbete mellan flera kliniker i Sverige och även utomlands. Stödet genom Bengt Ihre Research Fellowship ger en unik möjlighet att fortsätta bedriva forskningen integrerat med min kliniska verksamhet. Vidare hoppas jag att det till Fellowshipet knutna nätverket kommer ge nya möjligheter till ytterligare samverkan och samarbete med forskargrupper runt om i Sverige.
Staffan Wahlin
Efter att ha prövat mig fram med två projekt inom två olika leversjukdomar blev ett möte på akutmottagningen med en man med den ovanliga sjukdomen erytropoetisk protoporfyri, EPP, avgörande för starten av min forskarkarriär. Så mycket var okänt kring sjukdomen att jag valde att fördjupa mig i den. Jag skrev min avhandling om EPP men har senare också studerat akut intermittent porfyri, AIP. Porfyriforskningen har hela tiden haft leversjukdom, levermalignitet och levertransplantation som primärt fokus även om det också blivit några populationsstudier. Flera studier på EPP & AIP återstår att slutföra: delstudier på hepatocyter och på levervävnad.
Parallellt med intresset för porfyrisjukdomarna så har senaste åren ett akademiskt arbete med autoimmun leversjukdom vuxit fram. Tillsammans med en kollega i Turkiet har jag successivt byggt upp en samarbetsgrupp med kollegor från flera länder: MALDASG, The Multinational Autoimmune Liver Disease Academic Study Group. Inom gruppen har vi främst samlat patientserier med ovanliga diagnoskombinationer och behandlingar vilket resulterat i tolv publikationer och ytterligare ett par som är i slutfas.
Min ansökan om att bli Bengt Ihre research fellow baseras på ett nytt forskningsspår: epidemiologisk forskning inriktad på medicinska leversjukdomar. Ursprungsidén väcktes av bristen på svensk epidemiologisk information om de autoimmuna leversjukdomarna. Jag avser nu ta ett större grepp genom att i olika steg samla bred information för olika delprojekt. Jag har bildat en grupp som kommer att arbeta med detta och hoppas framöver att ansluta ytterligare forskarstuderande.
Vi har startat med delprojekt som baseras på den databas som omfattar 2,2 miljoner invånare inom Stockholms Läns Landsting. I ett senare steg kommer vi att samla nationell epidemiologisk information för ett antal olika diagnoser. Projektet kommer engagera och bära frukt under flera år framöver. Utöver strävan att besvara akademiska diagnosspecifika frågeställningar så kommer extraherad information att bidra till förståelse av vårdkonsumtion och till bättre planering för det sannolikt ökande antalet patienter med vårdkrävande medicinska leversjukdomar.
En tid som Bengt Ihre Fellow möjliggör förverkligande av detta projekt och slutförande av övriga pågående projekt. Som Fellow ser jag också fram emot att utveckla mitt forskningsnätverk och diskutera möjliga samarbeten. Många angelägna frågor väntar på en möjlighet att studeras.
Josefin Segelman är kolorektalkirurg och överläkare på Ersta sjukhus i Stockholm.
Staffan Wahlin är överläkare på sektionen för hepatologi vid gastrocentrum, Karolinska Universitetssjukhuset.