Watch and wait och organsparande behandling vid ändtarmscancer – hur ska vi ställa oss till detta i Sverige?
2014-02-26 / Svensk Kirurgi / Volym 72 / Nr 1 / 2014
Den kirurgiska utvecklingen har för länge sedan lämnat ”Grosse Chirurgen – Grosse Schnitte”-tänkandet då mer och mer evidens till förmån för minimalinvasiva strategier växt fram. Organsparande strategier gör idag sitt inträde på flera områden i modern kirurgisk cancerbehandling och i vissa fall ställs nu frågan: Ska vi operera över huvud taget efter god respons på neoadjuvant behandling? Nedan redogör författarna för evidens och tankar om införande av ”vänta och se”-strategi vid ändtarmscancer i vårt land.
Eva Angenete
eva.angenete@vgregion.se
Göteborg
Karl Kodeda
karl.kodeda@vgregion.se
Göteborg
Anna Martling
anna.martling@ki.se
Stockholm
Prognosen vid rektalcancer har förbättrats de senaste årtiondena. Risken för lokalrecidiv har minskat och chansen till långtidsöverlevnad har ökad efter behandling. Förbättringar har skett inom nästan alla områden i vårdprocessen; såväl preoperativ diagnostik, kirurgisk teknik, patologi och onkologisk behandling har utvecklats.
Generellt är behandlingen behäftad med komplikationer, där kirurgin innebär kring 40 procents risk för komplikationer i det postoperativa förloppet enligt svenska kolorektalcancerregistret1 . Sverige har traditionellt en relativt hög andel patienter med permanent stomi som en följd av behandlingen för rektalcancer. I många länder i Europa upplevs detta som problematiskt av befolkningen. En utveckling de senaste åren har varit att försöka undvika kirurgi, det vill säga att behandla rektalcancer enbart med onkologiskt behandling. Rapporter från Evangelita HabrGama i Brasilien har indikerat att en selekterad grupp av patienter som får onkologisk radiokemobehandling för sin rektalcancer svarar med komplett respons på behandlingen och behöver aldrig opereras2 . Detta har utvecklats till att kallas watch and wait. Senare rapporter har på olika sätt visat liknande resultat, men det rör sig om mycket selekterade fallserier där urvalskriterier och extern validitet är osäker3-5. Det finns inga jämförande prospektiva studier som rapporterat resultat. Generellt talar data för att patienter som erhållit komplett respons även har bättre prognos efter en operation jämfört med de patienter som inte svarar lika bra på sin neoadjuvanta behandling(6,7).
De stråldoser som rapporterats har varierat men 45–53 Gy är de stråldoser som är vanligast. Även preparatval respektive schema för cytostatikabehandlingen har växlat. I Habr-Gamas fallserier har patienterna erhållit intravenös 5-Fluoruracil med leukovorin medan per oral capecitabine (Xeloda®) använts i andra fallserier.
Organsparande behandling vid tidig rektalcancer
Organsparande behandling i form av radiokemoterapi utan efterföljande kirurgi alternativt med tillägg av lokal kirurgi kan delas in i två grupper. Grupp ett består av tidiga tumörer såsom T1-T3, N0 det vill säga utan lymfkörtelmetastasering som enligt svenska riktlinjer idag inte genomgår någon radiokemoterapi före kirurgi.
De behandlas idag med resektion av rektum, antingen genom främre resektion med eller utan anastomos och skyddande stomi, eller med rektumamputation med permanent kolostomi. Den relativa femårsöverlevnaden är 98 och 80 procent för stadium I respektive II och risken för lokalrecidiv för T1–T3 tumörer efter kirurgi ligger på 2–3,4 procent enligt rektalcancerregistrets rapport 2014(1).
Vid vissa utländska institutioner föreslås att patienter med dessa tumörstadier istället kan genomgå radiokemobehandling och sedan utvärderas. Om tecken på komplett svar (respons) på behandlingen föreligger så kontrolleras patienterna regelbundet och ingen kirurgi genomförs. På bristfälliga underlag (selektionsbias och låg generaliserabarhet) bedöms möjligheterna till komplett respons vara upp till cirka 40 procent av fallen. Fördelen skulle vara att patienterna slipper resektionskirurgi men nackdelen är att de patienter som behandlas med neoadjuvant behandling löper risk för bestående toxicitet samt att de cirka 60 procent som inte uppnår komplett svar sannolikt har ökad risk för komplikationer vid primärkirurgin.
Det pågår för närvarande internationella studier inom området. Star Trec startar/har startat inom kort (Saving the rectum by watchful waiting or TransAnal surgery after (chemo) Radiotherapy versus Total mesorectal excision for early Rectal Cancer). En annan studie är den icke-randomiserade CARTS studien där patienter med rektalcancer T1-T3 N0 upp till tio centimeters höjd inkluderades. Ett observandum vad gäller CARTS studien är att två av femtiofem patienter dog under den neoadjuvanta behandlingen(8).
En risk med denna strategi är sammfattningsvis att patienter som sedan ändå måste genomgå kompletterande kirurgi blir överbehandlade med radiokemoterapi, med en inte helt obetydlig morbiditet eller mortalitet, och att det även sannolikt ökar risken för morbiditet vid kirurgin. Vi föreslår därför med emfas att denna typ av behandling i Sverige endast ska ske i randomiserade studier tills att ytterligare resultat föreligger.
Organsparande behandling vid avancerad rektalcancer
Den andra gruppen består av patienter med avancerade tumörer som genomgår radiokemobehandling som en etablerad förbehandling (neoadjuvant behandling) för att minska tumörens utbredning/djupväxt (down staging) eller storlek (downsizing) före kirurgi. De till dags dato publicerade rapporterna innehåller en påtaglig case-mix med tydlig selektion. I samtliga serier finns till exempel mindre avancerade tumörer såsom T1–T2 (som normalt inte får neoadjuvant behandling i Sverige)(3). Komplett respons ses i 10–15 procent av fall med primärt icke resektabel eller lokalt avancerad rektalcancer som får radiokemobehandling(5,9,10), även om siffrorna tros öka med tillägg av ytterligare onkologisk behandling11. Ungefär 10–20 procent får återväxt av tumören inom ett år, varav många kan hanteras med kirurgi.
Det pågår för närvarande två randomiserade studier i Sao Paolo (n=150, NCT00952926, samt NCT01941979) på området. En prospektiv utvärdering av funktion efter långtidsradiokemoterapi pågår i Maastricht (n=100, NCT02278653) som inkluderar såväl manometri som frågeformulär för livskvalitet men ingen kontrollgrupp. En prospektiv registrering av patienter pågår vid Royal Marsden Hospital (UK) (n=45, NCT01047969) och i Vejle (Danmark) (n=100 NCT00952926 samt n=105, NCT02438839).
Det finns en del frågor att besvara för denna grupp av patienter:
1. När ska man utvärdera komplett respons? Ju längre väntetid efter behandling desto större möjlighet till respons på strålningen, men samtidigt får man ju inte missa de patienter som inte har svarat på behandlingen. Rekommendationerna ligger på runt 8–10 veckor(12).
2. Hur ska man definiera komplett respons? Det föreligger flera förslag, men de två centra som haft bäst resultat har föreslagit: Ljus/ vit mukosa eller ärr vid endoskopi, telangiektasier samt att tumö- ren inte ses eller går att känna(13). Ett annat förslag är avsaknad av palpabel och synlig tumör men närvaro av fibros och ödem. Vid utvärdering på MR får det inte föreligga misstänkta metastatiska lymfkörtlar samt det ska finnas negativa biopsier från ärr, sår eller tidigare tumörlokalisation(3). Båda definitionerna kräver att tumören går att palpera med fingret och därmed är inom sju, kanske tio centimeter. Biopsier har visat på dålig representativitet (sensitivitet/ specificitet) varför värdet för dessa kan ifrågasättas.
3. Hur ska patienterna följas upp? Samtliga regimer som föreslås är resurskrävande för såväl sjukvård som patient med frekventa intervall under lång tid.
Rekommendationerna baseras framförallt på klinisk undersökning såsom rektalpalpation, proktoskopi/ sigmoideoskopi14. Fotodokumentation rekommenderas. Biopsier anses ha oklart värde, kanske kan diffusionsviktad MR och PET-CT ha en plats(14). Det finns inga säkra labprover idag som kan hjälpa till med diagnostiken men kanske CEA?
Uppföljningsfrekvensen varierar mellan de få rapporter som har haft ett tydligt protokoll(3,15). Maas et al har haft klinisk undersökning var tredje månad det första året och sedan två gånger årligen samt MR och endoskopi var tredje månad första tre åren och sedan två gånger årligen. Dalton utförde endoskopi efter tre och tolv månader samt MR efter sex veckor och sedan var sjätte månad tillsammans med PET-CT var sjätte månad.
Den enda enheten i landet som oss veterligen har hanterat denna patientgrupp standardiserat (Karolinska) redogjorde för sin föreslagna algoritm vid kolorektalmötet i Malmö 2015. Man föreslår en MDT vid tecken på komplett respons (kliniskt och radiologiskt) och sedan återbesök efter två till tre veckor. Vid konstaterad komplett remission samt motiverad och välinformerad patient rekommenderas uppföljning med diffusions MR, klinisk undersökning inklusive endoskopi med fotodokumentation samt CEA var tredje månad i två år. Därefter var sjätte månad upp till fem år efter avslutad behandling och årligen upp till tio år.
Vad gör vi i Sverige?
I Sverige har man i Stockholm börjat ta hand om selekterade fall och på kolorektalmötet i Malmö togs ett initiativ för att skapa en nationell studie. Gällande övriga landet har vi ingen kännedom om någon systematisk hantering av patienter med komplett respons. Vi har i Sverige inte tillräckligt stort patientunderlag för att med god vetenskaplig styrka kunna utföra en klinisk randomiserad studie med vanliga effektmått såsom lokalt eller systemiskt återfall. Ungefär 300–400 patienter får neoadjuvant radiokemobehandling i Sverige idag och enligt beräkningar från de rapporter som finns så skulle 10–20 procent av dessa kunna uppnå komplett respons, det vill säga endast 30–80 patienter skulle vara möjliga att inkludera årligen.
Vi kan studera detta!
En av de största vetenskapliga utmaningarna i en studie är att skapa generaliserbarhet och för detta krävs en god extern validitet. Samtliga rapporter om komplett respons saknar detta idag. Via kolorektalcancerregistret har vi i Sverige en möjlighet att skapa generaliserbarhet trots avsaknaden av en välgjord randomiserad studie. Vi tycker därför att vi ska enas i Sverige och inom ramen för en studie prospektivt registrera alla patienter med neoadjuvant radiokemobehandling. Det som då krävs är att vi ser över och harmoniserar våra indikationer för neoadjuvant radiokemobehandling, väntetid efter neoadjuvant behandling samt kriterier för komplett respons. Vi behöver också enas om tidsintervall och modaliteter vid uppföljning och inkludera en värdering av funktion och livskvalitet. Sannolikt bör patienterna hanteras på nationell nivå med ett eller ett fåtal centra. Vi måste utveckla en bra skriftlig patientinformation där vi även adresserar potentiella psykologiska effekter av frekventa uppföljningsintervall under lång tid. Vi kan sedan erbjuda de patienter får komplett respons möjligheten att välja watch and wait inom ramen för en nationell prospektiv studie.
Sammanfattningsvis vill vi avråda från att vi i Sverige ”glider” i indikationerna för radiokemobehandling. Vidare anser vi det önskvärt att de patienter som erhåller komplett respons inkluderas i en studie, informeras, utreds, följs och behandlas på ett enhetligt sätt i riket oavsett bostadsord. I en prospektiv studie kan vi, till skillnad från de flesta länder, på ett adekvat sätt redovisa ”nämnaren” i patientgruppen och bedöma generaliserabarheten av denna behandlingsstrategi. Vi hyser en viss oro för att denna behandlingsmodalitet som ännu inte är en etablerad metod skall införas på ett okontrollerat sätt i Sverige utan möjlighet till strukturerad utvärdering.
Referenser
1. Nationell rapport 2014. Umeå. Regionalt cancercentrum Norr. Svenska kolorektalcancerregistret, juni 2015. ISBN 91-89048- 59-8. http://www.cancercentrum.se/norr/ cancerdiagnoser/tjock–och-andtarm/kvalitetsregister/
2. Habr-Gama A, Perez RO, Nadalin W, Sabbaga J, Ribeiro U, Jr., Silva e Sousa AH, Jr., et al. Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: long-term results. Ann Surg. 2004;240(4):711-7; discussion 7-8.
3. Maas M, Beets-Tan RG, Lambregts DM, Lammering G, Nelemans PJ, Engelen SM, et al. Wait-and-see policy for clinical complete responders after chemoradiation for rectal cancer. J Clin Oncol. 2011;29(35):4633-40.
4. Garcia-Aguilar J, Shi Q, Thomas CR, Jr., Chan E, Cataldo P, Marcet J, et al. A phase II trial of neoadjuvant chemoradiation and local excision for T2N0 rectal cancer: preliminary results of the ACOSOG Z6041 trial. Ann Surg Oncol. 2012;19(2):384-91.
5. Glynne-Jones R, Hughes R. Critical appraisal of the ’wait and see’ approach in rectal cancer for clinical complete responders after chemoradiation. Br J Surg. 2012;99(7):897-909.
6. Maas M, Nelemans PJ, Valentini V, Das P, Rodel C, Kuo LJ, et al. Long-term outcome in patients with a pathological complete response after chemoradiation for rectal cancer: a pooled analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2010;11(9):835-44.
7. Martin ST, Heneghan HM, Winter DC. Systematic review and meta-analysis of outcomes following pathological complete response to neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer. Br J Surg. 2012;99(7):918-28.
8. Verseveld M, de Graaf EJ, Verhoef C, van Meerten E, Punt CJ, de Hingh IH, et al. Chemoradiation therapy for rectal cancer in the distal rectum followed by organ-sparing transanal endoscopic microsurgery (CARTS study). Br J Surg. 2015.
9. Braendengen M, Tveit KM, Berglund A, Birkemeyer E, Frykholm G, Pahlman L, et al. Randomized phase III study comparing preoperative radiotherapy with chemoradiotherapy in nonresectable rectal cancer. J Clin Oncol. 2008;26(22):3687-94.
10. Hartley A, Ho KF, McConkey C, Geh JI. Pathological complete response following pre-operative chemoradiotherapy in rectal cancer: analysis of phase II/III trials. Br J Radiol. 2005;78(934):934-8.
11. Garcia-Aguilar J, Chow OS, Smith DD, Marcet JE, Cataldo PA, Varma MG, et al. Effect of adding mFOLFOX6 after neoadjuvant chemoradiation in locally advanced rectal cancer: a multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015;16(8):957-66.
12. Probst CP, Becerra AZ, Aquina CT, Tejani MA, Wexner SD, Garcia-Aguilar J, et al. Extended Intervals after Neoadjuvant Therapy in Locally Advanced Rectal Cancer: The Key to Improved Tumor Response and Potential Organ Preservation. J Am Coll Surg. 2015;221(2):430-40.
13. Habr-Gama A, Perez RO, Wynn G, Marks J, Kessler H, Gama-Rodrigues J. Complete clinical response after neoadjuvant chemoradiation therapy for distal rectal cancer: characterization of clinical and endoscopic findings for standardization. Dis Colon Rectum. 2010;53(12):1692-8.
14. Maas M, Lambregts DM, Nelemans PJ, Heijnen LA, Martens MH, Leijtens JW, et al. Assessment of Clinical Complete Response After Chemoradiation for Rectal Cancer with Digital Rectal Examination, Endoscopy, and MRI: Selection for Organ-Saving Treatment. Ann Surg Oncol. 2015.
15. Dalton RS, Velineni R, Osborne ME, Thomas R, Harries S, Gee AS, et al. A single-centre experience of chemoradiotherapy for rectal cancer: is there potential for nonoperative management? Colorectal Dis. 2012;14(5):567-71.