Intestinal adaptation in response to Roux-en-Y Gastric Bypass Surgery

2016 – 04 – 27 / Svensk Kirurgi / Volym 74 / Nr 2 / 2016

ERIK ELIAS
erik.elias@vgregion.se
Göteborg

Sjuklig övervikt har stor inverkan på hälsa, livslängd och livskvalité i vårt land. Icke-kirurgiska metoder för viktnedgång har i de allra flesta fall otillräcklig eller kortvarig effekt för dessa patienter. Gastric bypass har väldokumenterad effekt på flera komorbiditeter vid övervikt. Mekanismerna för dessa effekter är dock ofullständigt kartlagda. I detta autoreferat beskriver Erik Elias förändringar i tunntarmen efter gastric bypass som kan öka vår förståelsen av den postoperativa fysiologin.

I dagens samhälle intar många människor mer energi med födan än de gör av med. Denna överskottsenergi lagras i form av fett och ökar kroppsvikten i förhållande till kroppslängden vilket leder till att det så kallade body–mass index (BMI) ökar. Fetma definieras som ett BMI över 30 och är kopplat till en kraftigt ökad risk för era sjukdomar, till exempel typ-2 diabetes, högt blodtryck samt försämrad livskvalité och i förlängningen även överdödlighet. Varför fetma leder till morbiditet och ökad mortalitet är fortfarande inte klarlagt men fetma har länkats till en låggradig in ammation som har föreslagits bidra till utvecklingen av fetmans följdsjukdomar.

Icke-kirurgiska metoder otillräckliga

Omfattande evidens visar att det är svårt att åstadkomma långsiktiga livsstilsförändringar som leder till varaktig viktnedgång. Sjukvården har haft begränsade möjligheter att erbjuda bevisat effektiva behandlingar mot fetma. Den enda behandling som hos flertalet patienter har visat sig fungera på sikt och reducera mortaliteten är kirurgi, till exempel Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB). Operationen förändrar anatomin i övre mag-tarm kanalen och innebär i korthet att man kopplar förbi större delen av magsäcken och hela tolv fingertarmen varefter galla och mat blandas först efter cirka 120 cm i tunntarmen.

Det är inte helt kartlagt varför operationen leder till hållbar viktnedgång och reducerad morbiditet och mortalitet. Kliniska studier visar att operationen delvis leder till ett förändrat ät-beteende. Vidare verkar operationen ha en vikt-oberoende effekt på typ 2 diabetes.

Experimentella studier med djurmodeller har påvisat hur tunntarmen kan känna av innehållet i födan och påverka andra organ som är viktiga för regleringen av kroppens ämnesomsättning, till exempel levern och hjärnan.

Syfte

Utgångspunkten för den här presenterade avhandlingen har varit att dessa metabola reglersystem som utgår från tunntarmen påverkas på ett ogynnsamt sätt när man utvecklar fetma, och att detta kan återställas av RYGB operationen.

Metoder

För att kartlägga hur RYGBP påverkar proteinuttrycket i den del av jejunum som utgör Roux-slyngan, har vi samlat in jejunalslemhinna peroperativt. Via endoskopiska biopsier har vi sedan samlat in jejunal slemhinna från närliggande tarmsegment hos samma patienter 6 månader efter operation.

Delarbete 1¹

I det första delarbetet har vi använt global protein expressions analys med 2-dimensionell gel-elektrofores och mass-spektrometri för att identifiera förändring i proteinuttryck i jejunal slemhinna som induceras av RYGBP. I vårt patientmaterial på sju patienter identifierade vi ett flertal förändringar i proteinuttryck som var gemensamma för alla patienter. Bland de proteiner vars uttryck förändrades av RYGBP, fanns proteiner som rapporterats påverka tarmens barriärförmåga, kalkupptag och fettmetabolism.

Delarbete 2²

I det andra delarbetet kartlade vi er förändringar inducerade av RYGBP avseende proteiner som reglerar tarmens barriärfunktion och genomsläpplighet för inflammationsdrivande substanser såsom bakteriellt endotoxin (lPS). Ett flertal proteiner som styr barriärförmågan påverkades av RYGBP och vi analyserade även de funktionella implikationerna av detta med ex vivo Ussing-kammar analys. Sammantaget talar våra data för en minskad genomsläpplighet i tarmen efter RYGBP vilket i förlängningen.

skulle kunna leda till en minskad systemisk inflammation och därigenom påverka fetmarelaterad morbiditet.

Delarbete 3³

I det tredje delarbetet undersökte vi förändringar i proteiner som styr Vitamin–D medierat aktivt upptag av kalcium i tunntarmen efter RYGBP. Sammanfattningsvis är det möjligt att det aktiva kalciumupptaget i proximal tunntarm hämmas efter RYGBP. Vi utförde även en retrospektiv analys av bentäthetsmätningar insamlade i samband med en randomiserad studie som jämförde två olika operationsmetoder (RYGBP vs. Vertical Banded Gastroplasty) och fann en operationsberoende effekt av RYGBP som minskade bentätheten både ett och sex år efter operation. Slutsatserna är att patienter som genomgått RYGBP kan ha en risk för försämrat kalciumupptag vilket kan leda till lägre bentäthet och en ökad risk för osteoporos.

Delarbete 4(4)

Slutligen undersökte vi i det fjärde delarbetet aspekter av jejunal slemhinnans fettmetabolism efter RYGBP. Bakgrunden var att fettmetabolismen i proximal tunntarm har i experimentella modeller visats påverka bland annat hunger-mättnads signalering i CNS samt glukosbalans i kroppen. Vi fann bland annat att överviktiga patienter innan operation hade ett kraftigt ökat uttryck av ett metabolt enzym (HMGCS2) som bildar ketonkroppar i jejunal slemhinna. Uttrycket av detta enzym minskade efter operation. Ytterligare djurförsök visade att enzymet var funktionellt aktivt och försök med friska studiepersoner visade att uttrycket av enzymet ökar efter 2 veckor med en kost med högt fett innehåll. Dessa förändringar är inte beskrivna tidigare och kan länka ihop de kliniska effekterna av RYGBP med tidigare beskrivna experimentella data.

Sammanfattning

Sammanfattningsvis beskriver delarbetena i avhandlingen hur RYGBP kan påverka centrala funktioner hos tunntarmen. Dessa förändringar kan vara av betydelse för effekterna av operationen. I förlängningen kan en djupare förståelse av de molekylärbiologiska verkningsmekanismerna av RYGBP leda till utvecklandet av mindre invasiva behandlingsmetoder mot fetma och fetmarelaterad sjuklighet.

Länk till avhandlingen: http://hdl.handle.net/2077/39567

Referenser

1. Erik Elias, anna Casselbrant, Emma Spak, lars F ändriks, Ville Wallenius. Global proteomic analysis of proximal small intestinal mucosa before and after Roux- en-Y Gastric Bypass Surgery for obesity (Submitted)
2. anna Casselbrant, Erik Elias, lars Fänd- riks, Ville Wallenius, Expression of tight- junction proteins in human proximal small intestinal mucosa before and after Roux-en-Y gastric bypass surgery Surgery for Obesity and Related Diseases, (2014); 11(1): 45-53
3. E. Elias, a. Casselbrant, M. Werling, K. abegg, R. P. Vincent, J. alaghband- Zadeh, T. Olbers, C. W. le Roux, l. Fändriks and V. Wallenius. Bone mine- ral density and expression of vitamin D receptor-dependent calcium uptake mechanisms in the proximal small intestine after bariatric surgery. British Journal of Surgery (2014); 101: 1566– 1575
4. Erik Elias, anna Casselbrant, lars Fänd- riks, Ville Wallenius. altered lipid meta- bolism in the jejunum in obesity and after RYGB surgery. (Manuscript.)