Kommentar till referatet från Svensk Förening för Obestitaskirurgis möte
2016-06-20 / Svensk Kirurgi / Volym 74 / Nr 3 / 2016
Bariatrisk kirurgi har tiofaldigats på lika många år och blivit aktuellt för allt fler patientgrupper. När samsjuklighet förekommer är god kommunikation mellan kollegor centralt för bästa utfall. Pär Myrelid, kolorektalkirurg med stor kunskap kring IBD, reagerade på en fallbeskrivning i föregående nummer avseende den perioperativa handläggingen av immunomodulerande läkemedel vid inflammatorisk tarmsjukdom.
PÄR MYRELID
par.myrelid@liu.se
Linköping
Som icke bariatrisk kirurg var det mycket intressant att på ett bra och översiktligt sätt få till sig kunskap om detta kliniskt växande område. Med tanke på den förvirring som allmänt finns, och som också till viss del framkommer när det gäller patienten med Crohns sjukdom i reportaget, skulle jag vilja lämna en kort kommentar.
Medicinsk behandling av IBD
Inom den medicinska behandlingen av inflammatorisk tarmsjukdom har utvecklingen gått snabbt och med klara förbättringar av patienternas livskvalitet. Denna utveckling påverkar dock vad vi som kirurger behö- ver veta och också hur vi bör agera i olika situationer. Behandlingen baseras vid ulcerös kolit idag fortfarande på 5-ASA, men i allt större omfattning även på immunomodulerande behandling med till exempel azatioprin och mercaptopurin och vid akuta terapiresistenta skov biologiska Kommentar till referatet från Svensk Förening för Obestitaskirurgis möte läkemedel (antikroppsbehandling) såsom infliximab. Crohns sjukdom skiljer sig lite då modern behandling inte omfattar 5-ASA utan baseras på immuno-modulerare (azatioprin, mercaptopurin och vid Crohn även metotrexat) och än mer ofta biologiska preparat.
Långvarig immun-modulering
Immun-modulerarna är preparat som genom sin anti-metabolit-effekt dämpar immunförsvaret. Mycket är höljt i dunkel när det gäller hur länge effekten av dessa preparat sitter i men man vet att det tar upp till 17 veckor innan effekten kan väntas fullt ut efter insatt behandling. Med största sannolikhet är även effekten kvarhängande lång tid efter utsatt behandling. Det finns även begränsad klinisk erfarenhet av vad dessa preparat eventuellt har för effekt på läkningsförmågan i samband med kirurgi och om det påverkar risken för post-operativa komplikationer. Flera av de studier som gjorts omfattar små patientmaterial och ibland med tveksam metodologi. I mitt avhandlingsarbete ingick en studie som påvisade en associerad ökad risk för intra-abdominella infektiösa komplikationer hos patienter med Crohns sjukdom1 . Problemet med vår studie var dock att det är svårt att komma ifrån att de patienter som under studien fick immunomodulerande behandling var en grupp med mer komplicerad sjukdom, då dessa läkemedel var förbehållna dem med störst risk för tidiga återfall eller komplex sjukdom på 90-talet. Till exempel dubblerades frekvensen av Crohn-patienter som behandlades med immunomodulerare från början av 90-talet till millenieskiftet1 . Det är således svårt att säkert avgöra om det är den svårare formen av Crohns sjukdom som är orsaken till den ökade risk som sågs eller om det trots allt är en effekt av läkemedlen. Det som talar emot det sistnämnda är att det även finns djurstudier som inte påvisar någon effekt av immunomodulerare på sårläkningsförmågan2,3.
Biologiska preparat
När det gäller de nyare biologiska preparaten verkar de flesta genom att blockera effekten av TNF. Det finns flera varianter av dessa antikroppar som kan vara chimärer (mus och människa) eller humana i sin uppbyggnad och där de mest vanligen förekommande är infliximab, adalimumab och i viss mån certolizumab och golimumab. Det finns dock även andra preparat och dessutom har det börjat komma så kallade biosimilarer på marknaden, som alltså liknar men inte är helt identiska med den tidigare godkända antikroppen. Alldeles nyligen har också vedolizumab godkänts och fler preparat med andra mål än TNF är på gång att introduceras. Vedolizumab är till exempel en antikropp mot α4β7 integrinen på leukocyterna, en markör som finns på leukocyter som styrts till att ta sig till inflammationshärdar i magtarmkanalen, och är på så sätt tänkt att vara mer specifik i sin anti-inflammatoriska effekt. När det gäller tidsaspekterna hur länge dessa läkemedel finns aktiva kvar i kroppen varierar det stort mellan olika preparat och beskrivs ofta med T1/2 precis som andra läkemedel. Dock brukar man räkna med att den biologiska och aktiva effekten finns kvar i kroppen upp till fem gånger så lång tid som preparatens T1/2. Infliximab är den antikropp som har kortast T1/2 och är beräknad till åtta–tio dagar medan den för adalimumab ligger på 10–20 dagar, för certolizumab ligger runt 14 dagar och för golimumab varierar mellan 7-20 dagar[4]. Vedolizumab har en långsamt tillslående effekt på cirka tio veckor då den inte verkar på redan aktiverade leukocyter och även dess T1/2 är längre och ligger på cirka 25 dagar. De studier som är gjorda på patienter med IBD talar för att det finns en viss ökad risk för infektiösa komplikationer5 men däremot verkar det inte vara associerat med en negativ effekt på läkningsförmågan i anastomoser6 annat än om man ger sig på att vid aktivt skov göra proktokolektomi och bäckenreservoar direkt, vilket dock inte är så vanligt i Sverige. Inte heller i djurstudier har man kunnat se någon negativ effekt av TNF-hämning på anastomosläkningen2,7.
Steroider sätts ut
Sammanfattningsvis skall man alltså skilja mellan immunomodulerande läkemedel och biologiska läkemedel. Om man vill sätta ut immunomodulerare eller biologiska läkemedel inför en operation är den korta tid som det rörde sig om i fallet inte på något sätt tillräckligt. Vår policy i Linköping när det gäller dessa preparat är att vi idag inte sätter ut dem inför kirurgi. Däremot försöker vi ofta se till att så lång tid som möjligt går efter senaste planerade dosen med biologiska läkemedel, detta med tanke på den eventuellt allmänt ökade risken för infektioner. Det vi är mer vaksamma på är användandet av steroider preoperativt och om patienten i fråga har aktiv sjukdom, eller komplikationer till sjukdomen, trots full behandling. Steroider har i upprepade studier visat sig vara kraftigt associerat med en ökad risk för både anastomosläckage och allmänna infektioner efter kolorektal kirurgi. Vi försöker med olika medel trappa ut steroiderna i god tid inför planerad kirurgi och åtminstone en ”steroidfri” (≤5mg/dag) period på tre–fyra veckor. I fall där vi inte kan sätta ut steroiderna eller den inflammatoriska aktiviteten kommer under kontroll är vi benägna att välja en säkrare lösning med temporär dubbelpipig stomi i stället för primär anastomos8 . Därav är det heller inte aktuellt med proktokolektomi och bäckenreservoar i en och samma seans hos en patient som inte mår bra trots behandling med dessa preparat.
Identifiera riskpatienter
Den kunskap vi har idag talar för att det kan finnas en ökad risk för infektiösa postoperativa komplikationer efter biologisk behandling hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom men att vare sig immunomodulerare eller biologiska läkemedel påverkar anastomosläkningen. Effekten av samtliga läkemedel sitter dock i relativt lång tid och om man är orolig för infektiösa komplikationer, såsom till exempel vid implantationskirurgi med främmande material, bör man ta hänsyn till detta i god tid inför kirurgin och gärna konsultera våra vänner gastroenterologerna eller reumatologerna. Det framgår i referatet inte om vår patient hade både tunntarms- och kolonengagemang av sin Crohn. Patienter med ileokolisk sjukdom har en mer aggressiv variant än om sjukdomen bara återfinns i kolon eller tunntarm. På grund av detta bör man nog även noga utreda tunntarmen med MR och eller kapselendoskopi innan man överväger bariatrisk kirurgi, särskilt hos någon som redan behövt kolektomeras och fortsatt har behandlingskrävande sjukdom med biologiska läkemedel. Detta är dock en annan fråga som kan och, med tanke på hur viktutvecklingen är i till exempel USA, kommer att behöva diskuteras ytterligare mellan gastroenterologer, bariatriska kirurger och IBD-kirurger.
Referenser
1. Myrelid P, Olaison G, Sjödahl R, Nyström PO, Almer S, Andersson P: Thiopurine therapy is associated with postoperative intra-abdominal septic complications in abdominal surgery for Crohn’s disease. Dis Colon Rectum 2009, 52(8):1387-1394.
2. Myrelid P, Salim SY, Darby T, Almer S, Melgar S, Andersson P et al: Effects of anti-inflammatory therapy on bursting pressure of colonic anastomosis in murine dextran sulfate sodium induced colitis. Scand J Gastroenterol 2015:1-11.
3. Stolzenburg T, Ljungmann K, Christensen H: The effect of azathioprine on anastomotic healing: an experimental study in rats. Dis Colon Rectum 2007, 50(12):2203-2208.
4. Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, Salfeld JG, Tak PP: Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review. Pharmacol Ther 2008, 117(2):244-279.
5. Narula N, Charleton D, Marshall JK: Meta-analysis: peri-operative anti-TNFalpha treatment and post-operative complications in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2013, 37(11):1057-1064.
6. Myrelid P, Marti-Gallostra M, Ashraf S, Sunde ML, Tholin M, Oresland T et al: Complications in surgery for Crohn’s disease after preoperative antitumour necrosis factor therapy. Br J Surg 2014, 101(5):539-545.
7. Ågren MS, Andersen TL, Andersen L, Schiodt CB, Surve V, Andreassen TT et al: Nonselective matrix metalloproteinase but not tumor necrosis factor-alpha inhibition effectively preserves the early critical colon anastomotic integrity. Int J Colorectal Dis 2011, 26(3):329-337.
8. Myrelid P, Söderholm JD, Olaison G, Sjödahl R, Andersson P: Split stoma in resectional surgery of high risk patients with ileocolonic Crohn’s disease. Colorectal Dis 2012, 14(2):188-193.