Endokrinkirurgen Martin Almquist tog hem årets Stora Forskarpris

2016-09-27 / Svensk Kirurgi / Volym 74 / Nr 4 / 2016

Svensk Kirurgisk Förening har i år tilldelat Martin Almquist Stora Forskarpriset, 250 000 kronor. Motiveringen lyder ”Almquist erhåller priset för sitt systematiska vetenskapliga arbete om kirurgisk behandling av endokrina sjukdomar med särskilt fokus på hyperparathyroidism. Almquists arbete har bidragit till ökade kunskaper om hur behandling av dessa sjukdomar påverkar patienterna i både ett kort och ett långt perspektiv. Resultaten har betydelse för såväl behandlingsmetod som indikation för behandling i framtiden.”

MARTIN ALMQUIST
martin.almquist@med.lu.se
Lund

Varje kirurg strävar efter att ge bästa möjliga vård till sina patienter. Trots en dramatisk kunskapsutveckling kvarstår många frågor om hur och när vi skall operera, huruvida medicinsk behandling leder till bättre resultat än operation, vilka patienter vi inte bör operera och hur diagnostiken kan förbättras. Dagligen möter jag i mitt patientarbete frågor, som ännu inte besvarats. Att forska är en möjlighet att få vara med och lägga detta pussel, att bidra till att våra framtida patienter får en bättre vård. Att forska är också otroligt roligt. Det är som att gå på upptäcktsfärd där ingen ännu varit. Man får möta olika människor, både nationellt och internationellt. Man får diskutera och bolla idéer.

Många av de frågor som uppkommer i mötet med patienten kan inte formuleras av någon annan än av kirurgen. För att kunna besvara dem måste man kombinera det kliniska kunnandet och kompetensen med vetenskap. Därför är det särskilt hedrande och roligt att få Svensk Kirurgisk Förenings Stora Forskarpris 2016. Jag är djupt tacksam och stolt över det och vill här rikta mitt varma tack till Svensk Kirurgisk Förening. Min strävan är att kombinera bra, kliniskt relevant forskning med mitt yrke som kirurg. En annan stark drivkraft för mig som forskare och handledare är att se medarbetare utvecklas, genom att de lär sig metoder för kritiskt tänkande, och att de självständigt kan definiera frågeställningar, planera och driva igenom ett forskningsprojekt. Tillsammans blir vi starkare, och precis som kirurgi är ett utpräglat lagarbete, bygger framgångsrik forskning också på ett starkt team. Min forskning utnyttjar den guldgruva som våra nationella register utgör.

Randomiserade studier och experiment har högre bevisvärde än observationsstudier, men det finns många situationer där randomiserade studier är omöjliga att genomföra, till exempel för att sjukdomen är ovanlig eller sällsynt, att man bedömer att randomisering inte är etisk, eller att studien skulle bli för kostsam. Då kan en välgjord observationsstudie vara ett bra alternativ, men det gäller att veta hur den skall designas för att inte riskera att man drar felaktiga eller för långtgående slutsatser. Jag började med forskning ganska sent i livet. Jag växte upp i Göteborg och flyttade till Lund för att läsa på läkarlinjen 1992. Efter en tid i Norge som AT-läkare kom jag åter till Skåne. Jag fick min specialistutbildning på kirurgkliniken i Malmö och kom i kontakt med Jonas Manjer, som blev min vetenskapliga mentor. Jonas lärde mig vikten av noggrannhet och uthållighet i forskningen, men också att man tidigt beaktar de praktiska aspekterna – går projektet att genomföra? Vem gör vad? Finns det finansiering, personal? Jonas ledde mig fram till disputation 2009.

I samband med omorganisationerna i Region Skåne flyttades endokrinkirurgin till Lund, och sedan 2009 arbetar jag som allmänoch endokrin-sarkomkirurg i Lund. Tillsammans med mina kollegor sköter jag patienter med endokrina tumörsjukdomar i framför allt thyroidea och parathyroidea, samt i tarm, binjure, pankreas och retroperitoneum. Med tiden har mitt fokus hamnat mer på endokrina buktumö- rer och komplicerade thyroidea- och parathyroideaingrepp. År 2015 tog jag europeiskt specialistbevis i endokrinkirurgi (UEMS-EBSQ). I Lund har jag fortsatt utvecklas som forskare, inte minst tack vare Anders Bergenfelz, som med sin kreativitet och framsynthet sjösatt många bra projekt och studier. Som handledare och projektledare för registerforskning krävs gedigna metodologiska kunskaper i epidemiologi och biostatistik, ett fält som hela tiden utvecklas. Förutom självstudier har jag har därför gått flera kurser, bland annat vid Michigan School of Public Health i Ann Arbor, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health i Baltimore, Maryland, och vid Temple University i Philadelphia.

År 2014 blev jag docent och leder nu två tvärvetenskapliga forskargrupper. Den ena, som studerar sekundär hyperparathyroidism består av doktorander och forskarstuderande, nefrologer, biostatistiker, och registerhållare. Vi har länkat data från Socialstyrelsens slutenvårds-, dödsoch läkemedelsregister samt från det skandinaviska kvalitetsregistret i endokrinkirurgi, SQRTPA, till det svenska njurregistret och skapat en databas med drygt 25000 individer i aktiv uremivård. Vi studerar effekter av sekundär hyperparathyroidism och parathyroidektomi i denna kohort. Den andra gruppen studerar följder av primär hyperparathyroidism och dess behandling. Gruppen består av doktorander, registerhållare, statistiker, psykiater, kardiolog, minnesläkare och ortoped.

För att studera ovanliga sjukdomar måste man ibland kombinera data från flera kohorter, varför jag också är aktiv medarbetare i de stora epidemiologiska nätverken EPIC – European Prospective Investigation into Cancer (23 centra) samt Me-Can – Metabolic Syndrome and Cancer (fyra stora kohorter i tre länder). Jag är också starkt involverad i endokrinsarkomteamet i Lunds kliniska och epidemiologiska forskning, bland annat som bihandledare till flera doktorander. Ett stort pris får man inte bara på grund av sina egna prestationer. Förutom Svensk Kirurgisk Förening vill jag därför tacka alla som stöttat mig, särskilt mina mentorer Jonas Manjer och Anders Bergenfelz, mina teamkollegor, medarbetarna i forskargrupperna och sist men inte minst min familj.

Våra register är en guldgruva för epidemiologer.

Experimentella studier inte alltid lämpliga.

Forskarprogram

Hyperparathyroidism, överaktivitet i bisköldkörtlarna, kan uppträda både primärt, utan utlösande orsak, och sekundärt till andra sjukdomar. Den vanligaste orsaken till sekundär hyperparathyroidism är njursvikt. Bisköldkörtlarna producerar parathyroideahormon, PTH, som inverkar på skelett, njurar och tarm, och ökade nivåer leder till ökade kalciumhalter i blod, se figur 1. De ökade nivåerna av parathyroideahormon vid hyperparathyroidism leder till urkalkning av skelettet, och i allvarliga former kan den också orsaka hjärt-kärlsjukdom och död.

Operation innebär att man avlägsnar en eller flera bisköldkörtlar, vilket vanligen görs i generell anestesi. Bisköldkörtlarna är normalt små, endast några mm stora, men kan vid hyperparathyroidism bli upptill ett par centimeter stora. Figur 2.

Primär hyperparathyroidism

Bakgrund

Primär hyperparathyroidism (pHPT) kan kompliceras både av benskörhet och njursten och patienterna lider ofta av nedstämdhet, minnessvårigheter, och andra kognitiva besvär. En del studier talar för en ökad risk för både cancer och död vid pHPT. Efter operation för pHPT verkar risken för fraktur och hjärtinfarkt minska. Likaså har man kunnat påvisa att depression och kognitiv svikt förbättrats efter operation för pHPT. Av de tidigare studierna finns några populationsbaserade samt vissa lokala kohorter. Denna studie syftar till att kombinera båda angreppssättens styrkor genom att såväl utgå från en i stort sett nationell kohort (SQRTPA) och den lokala kohorten från Lund som har lång uppföljningstid (1989–) och mer detaljerade bakgrundsvariabler. Vi kommer genom att använda slutenvårdsregistreringen, läkemedelsregistret och bakgrundsvariabler från SCB kunna justera för många variabler som kan ha betydelse för utfallet av operation. Det är oklart huruvida sjukdomsgraden, uppskattad som nivå av serumkalcium, nivå av parathormon samt adenomvikt, korrelerar till denna sjuklighet, och det är också oklart hur sjukligheten påverkas av framgångsrik operation. Det är också oklart hur tidigt före diagnos/operation risken för följdsjukdomar till pHPT uppträder. Många studier är av äldre datum och speglar mindre väl dagens situation.

Metod

I vår lokala databas finns uppgifter på nästan 900 patienter opererade för pHPT, med prospektiv registrering sedan 1989. Ytterligare patienter finns i Scandinavian Quality Register for Thyroid, Parathyroid and Adrenal Surgery, omkring 7000 patienter för åren 2004–2013. Genom att åldersoch könsmatcha dessa opererade patienter till friska kontroller från Statistiska Centralbyrån får vi en jämförelsegrupp. Kontrollerna tillskrivs kalenderdatum för operation för fallet, härefter benämnt d, och tid i studien beräknas med utgångspunkt från d. Med diagnoskoder från Socialstyrelsens Patientregister, dödsdatum och dödsorsaker från Dödsorsaksregistret, förskrivningsdata från Läkemedelsregistret samt cancerinsjuknande hämtat från Cancerregistret kan sjukligheten mellan grupperna före och efter d undersökas. Vi kan på så sätt kartlägga effekter både av sjukdomen och av operationen. Slutenvårdskoderna kan också användas för att justera för annan samtidig sjuklighet, benämnt Charlsons komorbiditetsindex.

Från SCB erhålls demografiska variabler, såsom utbildningsnivå, arbetsförhet och sjukskrivningsdata. Datauttag planeras också ur Swedeheart, RiksStroke och SveDem för att kunna studera specifik diagnos, återinsjuknande (vad gäller hjärtkärlsjukdom) samt korrigera för registrerade riskfaktorer för den undergrupp fall och kontroller som finns registrerade där. Dessa register används också för att validera slutenvårdsdiagnoser. Insjuknande i misstänkta följdsjukdomar före operation för pHPT undersöks med Kaplan-Meier kurvor. Logistisk regression används för att beräkna kumulativ risk för insjuknande fram till operation. Distributionen av diagnoser mellan män och kvinnor och mellan åldersgrupper analyseras med chi2-test. För att beräkna insjuknande efter operation används två olika Cox’s regressioner. Först jämförs fall med kontroller, justerat för insjuknande före operation. Sedan undersöks kalciumnivå, adenomvikt och PTH-nivåer som kategoriska prediktorer för insjuknande i fallen enbart.

Risk för totalmortalitet och död i specifika orsaksgrupper beräknas med Cox regression, jämfört med fall och kontroller, samt inom fallen med PTH, kalcium och adenomvikt som förklarande variabler, justerat för Charlsons komorbiditetsindex vid tidpunkten för operation. Vår forskargrupp har sedan tidigare omfattande erfarenhet av registerstudier. Vi har skapat en algoritm för att översätta diagnoskoder från slutenvårdsregistret till utfallsmått och komorbiditet. Den statistiska och datahanteringsmässiga kompetensen i gruppen är hög.

Figur 1. Parathyroideafysiologi.

Figur 2. Parathyroideaadenom.

Betydelse

Primär hyperparathyroidism är en vanlig sjukdom, särskilt hos postmenopausala kvinnor. I många fall är sjukdomen mild och trots mångåriga studier är indikationen för operation vid mild sjukdom inte klarlagd. Effekter av sjukdomen och dess behandling på följdtillstånd finns inte undersökta på populationsnivå. Kunskap om detta kan få stort vetenskapligt genomslag och klarlägga vilka patienter som har nytta av operation för pHPT, vilket omedelbart kan användas i rutinsjukvården.

Sekundär hyperparathyroidism

Sekundär hyperparathyroidism (sHPT) är en allvarlig komplikation till kronisk njursvikt. SHPT, som kännetecknas av störd mineralbalans och tillväxt av bisköldkörtlarna, ökar risken för frakturer, hjärt-kärlsjukdom och för tidig död. SHPT kan behandlas kirurgiskt med parathyroidektomi, PTX. Resultaten efter kirurgi är överlag bristfälligt utvärderade och tydliga riktlinjer för vilka patienter som bör genomgå operation saknas.

Syfte och frågeställningar

Det övergripande syftet är att undersöka om parathyroidektomi (PTX) minskar risken för frakturer, hjärtkärlsjukdom och/eller död. Andra syften är att undersöka frekvensen av PTX över tid och vilka faktorer hos patienterna som leder till PTX. Vidare undesöker vi vilken operationsmetod som är bäst – subtotal eller total parathyroidektomi. Har subtotal eller total PTX större eller mindre risk för recidiv och reoperation, för kirurgiska komplikationer som stämbandspares, blödning, infektion? Vilken metod är bäst i förhållande till risken för fraktur, hjärtkärlsjukdom och död?

Avslutade och pågående arbeten I.

Incidens och riskfaktorer för PTX – avslutat

I detta arbete, publicerat 2014 i BMC Nephrology som Temporal trends and risk factors for parathyroidectomy in the Swedish dialysis and transplant population – a nationwide, population-based study 1991–2009 undersökte vi incidensen av PTX över tid och regioner i Sverige med multipel Poissons regression samt vilka patientfaktorer som var associerade med PTX. Kvinnligt kön, ålder mellan 40 och 55 år jämfört med annan ålder, samt behandling i södra och västra sjukvårdsregionerna, var förknippade med högre frekvens av PTX. En ökning av PTX skedde i början av 2000-talet, möjligen för att tillståndet sHPT och dess risker blev mer uppmärksammat bland njurläkare. Från år 2005 har antalet PTX minskat, vilket kan bero på att bättre läkemedel för att medicinskt behandla sHPT introducerats.

II. Effekt av parathyroidektomi på överlevnad vid sekundär hyperparathyroidism – avslutat

Detta arbete är publicerat i Nephrology Dialysis Transplantation 2015, som The Effect of Parathyroidectomy on Patient Survival in Secondary Hyperparathyroidism. Vi jämförde överlevnaden hos patienter som genomgått parathyroidektomi med patienter som inte genomgått denna operation. Indexpatienter vilka genomgått PTX matchades mot referenspatienter som inte genomgått PTX och som var i liv vid tidpunkten för indexpatientens operation, på faktorerna ålder, kön, bakomliggande orsak till kronisk njursvikt och huruvida patienten hade fungerande njurtransplantat eller ej vid tiden för PTX. Cox regression användes för att beräkna den relativa risken för död efter PTX, justerat för andra sjukdomar. Resultaten visade att patienter som genomgår PTX har en förbättrad överlevnad jämfört med patienter som ej opererats. Den relativa risken att dö för PTX patienterna var 0.76 (95% konfidensintervall, CI, 0.64-0.92) efter justering. Arbetet blev mycket uppmärksammat och följdes av en Editorial.

III. Påverkan av paratyroidektomi på risken för allvarliga kardiovaskulära händelser hos patienter i aktiv uremivård – pågående

Kardiovaskulär sjukdom är den vanligaste dödsorsaken vid terminal njursvikt, och bidrar till stort lidande hos patienterna. Patienter med kronisk njursvikt drabbas ofta av upprepade kardiovaskulära händelser, och genom att använda så kallade frailty models, kan man ta hänsyn till detta. Man tar då hänsyn för så kallad competing risk, det vill säga att insjuknande eller död av annan orsak konkurrerar med den händelse man studerar. Vi kontrollerar för detta med pseudovalue-metoder och GEE, generalised estimating equations. Preliminära resultat talar för att patienter efter PTX har en ökad risk för CVD, vilket skulle kunna förklaras av att de lever längre och drabbas av fler men mindre allvarliga hjärt-kärlhändelser.

IV. Påverkan av paratyroidektomi på risken för frakturer hos patienter i aktiv uremivård – pågående

Sekundär hyperparathyroidism ger en ökad risk för frakturer och risken för död efter fraktur är högre än för motsvarande frakturer hos njurfriska. Höftfraktur är den vanligaste och allvarligaste frakturformen, och också den som oftast leder till inläggning. Vi undersöker risken för fraktur efter PTX, med höftfraktur som primärt utfallsmått, och fraktur oavsett lokal som sekundärt utfallsmått, i samma index-kontrollgrupp som i arbete II. Preliminära data talar för att PTX minskar risken för höftfraktur. Den justerade risken (HR (95 % CI)) för höftfraktur efter PTX var 0.45 (0.24- 0.84).

V. Prevalens, incidens av PTX hos njurtransplanterade patienter och effekt av PTX på graft- och patient- överlevnad – pågående

Trots att njurtransplantation avsevärt förbättrar njurfunktionen, består ofta sHPT tidigt och sent efter transplantation. Såväl bestående sHPT som PTX kan försämra funktionen i njurtransplantet. I detta delarbete undersöks överlevnad, påverkan på risken för kardiovaskulära händelser och frakturer efter PTX hos transplanterade. Särskilt intressant är att studera när i sjukdomsförloppet, det vill säga före respektive efter transplantation, som PTX bör göras.

VI. Betydelsen av val av kirurgisk metod vid PTX, effekter och komplikationer – pågående

Parathyroidektomi kan göras på flera sätt. De två dominerande metoderna innebär antingen att man avsiktligt lämnar motsvarande en normalstor körtel – subtotal PTX, eller så tar man bort samtliga fyra bisköldkörtlar – total PTX. Huruvida thymus skall receseras samtidigt är oklart. Utvärdering av de olika metoderna kommer dock till motstridiga resultat. Målet med detta delarbete är att klarlägga vilken operationsmetod som är bäst. Utfall i form av dödlighet, kardiovaskulär sjuklighet, frakturer, recidiv i form av reoperation med ny PTX, och komplikationer, såsom omedelbar (inom 30 dagar) mortalitet, infektion, blödning och stämbandspares analyseras i förhållande till operationsmetod.

VII. Kommande arbeten

Vi undersöker för närvarande prediktorer för medicinsk behandlingssvikt, det vill säga parathyroidektomi (PTX) hos patienter i kronisk uremivård behandlade med cinacalcet (Mimpara®). Kan man förutsäga vilka patienter som behöver PTX, och därmed spara in dyra läkemedelskostnader? Vidare avser vi att studera riskfaktorer för fraktur och komplikationer efter fraktur hos de kroniskt njursjuka, genom att samköra vår databas med Rikshöft. Vi planerar också att upprepa delarbetena ovan bland patienter med uremi som ännu inte kommit i dialys.