Binjuremärgtumörer och paragangliom Mycket nytt – och nu?

2016-12-04 / Svensk Kirurgi / Volym 74 / Nr 6 / 2016

Forskningen inom binjuremärgtumörer och paragangliom under de senaste åren har bidragit till en bättre förståelse av tumörernas molekylära förändringar med viktiga kliniska implikationer. Årets Ivar Sandström föreläsning vid Kirurgveckan i Malmö hölls av professor Oliver Gimm, Linköpings Universitetssjukhus, på detta tema.

KOSMAS DASKALAKIS
Uppsala
kosmas.daskalakis@surgsci.uu.se

Feokromocytom och paragangliom (PCC och PGL med engelska förkortningar) är ovanliga neuroendokrina tumörer med en incidens på cirka två till åtta per million invånare. PCC detaljerna memoreras av läkarstuderande och ST-läkare enligt ”tio-procentsregeln”: Referat Kirurgveckan tio procent familjära, tio procent bilaterala, tio procent hos barn och tio procent maligna. Denna mnemonik har dock visat sig föråldrad, då en större andel patienter bär germlinemutationer. Sedan 40 år är publikationsfrekvensen om PCC/PGL konstant, mellan 200 till 300 arbeten per år. En genomgång av de senaste publikationerna (2015–2016) har genomförts med fokus på de molekylära förändringarna ur en klinisk synvinkel.

Diagnos av hereditära tumörer

PCC/PLG:s patogenes och progression är mycket starkt påverkad av genetiken. En germline-mutation i en av de hittills identifierade riskgenerna förklarar 40 procent av alla fall; resterande 60 procent är sporadiska. Transkriptomiska studier har identifierat två huvudsakliga molekylära vägar som ligger bakom utvecklingen av dessa tumörer, en där hypoxiska vägen aktiveras (kluster 1) och en annan där MAPK och mTOR signaleringsvägar aktiveras (kluster 2, figur 1). DNA-metylerings profilering har uppvisat en hypermethylator-fenotyp i tumörer i samband med SDHx gener och visat att succinat fungerar som en onkometabolit.

Genetisk testning rekommenderas för alla PCC/PGL-patienter och styrs av den kliniska presentationen, den sekretoriska fenotypen och den immunhistokemiska karakteriseringen av tumören. Thorax- och Head and Neck-PGL bör prioriteras för genetisk testning på grund av att germline-mutationer sker oftare hos dessa tumörer.

Oliver Gimm, Linköping, årets Ivar Sandström-föreläsare

Immunohistokemi är en validerad metod för att identifiera patienter som löper högre risk för familjär SDHx PCC/PGL. Just SDHB-mutation-testning är inte indicerad hos patienter med adrenalin-producerande metastaserad PCC.

Användningen av succinat som en screeningstest kan skilja mellan SDHx och icke SDHx relaterade tumörer.

Diagnos av maligna tumörer

Maligna PCC/PGL definieras av närvaron av fjärrmetastaser. Även om metastaser är sällsynta för sporadiska (cirka 10 %) och familjära PCC (mindre än fem %), är förekomsten upp till 36–50 procent för PGL. Ungefär hälften av maligna PCC/ PGL bär germline-SDHB- mutationer, vilket innebär att många av de patienterna, som utvecklar metastaserad sjukdom saknar prediktorer för malign potential. En annan grupp av PCC/PGL-patienter uppvisar extensiv lokal invasion eller recidiv, där katekolamin-översekretion kan vara svårt att hantera.

PCC/PGL med somatiska ATRX mutationer är associerade till alternativ förlängning av telomerer och kliniskt aggressivt beteende. MYO5B mutationen är nyligen identiferad i PCC/PGL med malign potential. Avreglerade Rab och Rac/Rho-vägar kan vara viktiga i PCC/PGL tumörgenes. Dessutom har nya diagnostiska och prognostiska markörer identifierats genom metylering profilering i PCC/ PGL. Deras kliniska bedytelse är dock ännu oklar.

Bilddiagnostik

Efter biokemisk bekräftelse av diagnosen, bör en CT eller MRI genomföras, följt av funktionell bilddiagnostik (MIBG eller PET scan). Kombinationen av dessa metoder (speciellt hos yngre patienter och PGL-fall) kan med fördel säkerställa diagnosen och identifiera multifokala lesioner. 123 I-MIBG upptag kan skilja mellan PCC och fysiologisk adrenalt upptag. Hos SDHx patienter är Somatostatin Receptor Scintigraphy’s (SRS) och 123 I-MIBG single photon emission computed tomography´s (SPECT) sensitivitet kroppsregion-beroende. Hos maligna tumörer är SRS bättre än 123 I-MIBG SPECT. Däremot är 68Ga-DOTATATE PET/CT bättre i lokaliseringen av sporadiska metastatiska PCC/PGL jämfört med alla andra funktionella och anatomiska modaliteter. 18F-FDG PET/CT kan detektera SDHB och SDHD relaterade lesioner och skulle kunna användas för kontroller av patienter som bär dessa mutationer.

Behandling av maligna tumörer

Tillgängliga terapeutiska modaliteter består av kemoterapi, tyrosinkinashämmare och 131 I-MIBG. Terapeutisk 131 I-MIBG tolereras väl hos vuxna och barn med PCC/PGL med få biverkningar vid låga till måttliga doser. Höga, potentiellt myeloablativa doser är kopplat till ökad hematologisk toxicitet. Det är då uppenbart att nya kombinerade strategier måste utvecklas.

Somatostatin receptorer SSTR2A och SSTR3 uttrycks mer i SDHB tumörer. Dessa resultat tyder på att rollen av somatostatinanalog-terapi bör omprövas beroende på underliggande SDHB-immunohistokemimönster. ATP-syntas på cellytan är ett potentiellt nytt terapeutiskt mål för behandling av metastaserande eller inoperabla PGL. Förändringar i energi-metabolism orsakade av ärftliga mutationer är associerade till förändringar i katekolamin, aminosyra och purinmetabolism, vilket kan leda till nya riktade behandlingar.

Uppföljning

För alla patienterna som har opererats för PCC/PGL, rekommenderas genetisk testning, plasma eller urin metanefriner varje år, bilddiagnostik varje 1–2 år för patienter med biokemiskt inaktiva PGL, uppföljning minst i 10år och livslång årlig uppföljning för högriskpatienter (ung ålder, genetisk sjukdom, stor tumör, PGL).

Framtiden

Nästa generations sekvenseringsbaserade genetiska screening är ett alternativ för att förbättra både PCC/ PGL:s molekylärdiagnostik och patientindividualiserade behandlingar. Dessutom närmar sig utvecklingen av funktionell bilddiagnostik med bättre helkroppslokalisering, genetisk-specifik bilddiagnostik samt gen-riktad radioterapi och nanobodies based theranostics i klinisk praxis.