Kirurgi eller kontroll vid familjär risk för bröstcancer?
2016-12-04 / Svensk Kirurgi / Volym 74 / Nr 6 / 2016
Vilka patienter skall utredas i fall med misstänkt eller konstaterad familjär bröstcancer? Vilka bör opereras i riskreducerande syfte och vilka räcker det med att följa? Dessa frågor diskuterades vid det välbesökta symposiet som hölls av Hanna Fredholm, bröstkirurg, Karolinska Solna, Niklas Loman, onkolog, Malmö/Lund samt plastikkirurg Jonas Manjer, Malmö/Lund. Moderator var AnnaKarin Falck, bröstkirurg i Helsingborg.
LINDA HOLMSTRAND-ZETTERLUND
Stockholm
linda.holmstrand-zetterlund@sodersjukhuset.se
Vid misstanke om ärftlig bröstcancer remitteras patienten för genetisk utredning. Vilka som är aktuella att utreda ses i tabell 1. Vid en familjeutredning ritas probandens släktträd upp med bröstcancer- och/eller ovarialcancerfall markerade. Diagnoser verifieras och därefter kan en mutationsscreening ske vid välgrundad misstanke, lämpligen av den familjemedlem med störst sannolikhet att vara mutationsbärare. Snabbare molekylärgenetisk utredning prioriteras hos kvinnor som själva insjuknat i bröstcancer. Det betonades att mest energi skall läggas på att hitta BRCA-bärarna. En BRCA-testning kostar cirka 12 000 kr och det tar numera bara cirka tre månader att få svar. Provet analyseras i Lund. Neoadjuvant kemoterapi ger ett tidsfönster att hinna få svar på BRCA-status före bröstkirurgin, vilket är viktigt att veta inför val av lämpligt kirurgiskt ingrepp.
I familjer där man inte kan påvisa någon mutation i en bröstcancerassocierad gen, kan ändå en ökad bröstcancerrisk finnas. Det finns till exempel betydligt vanligare lågpenetranta genetiska förändringar, så kallade SNPs (single nucleotide poylmorphism), uttalas ofta som ”snippar”, som medför betydligt lägre livstidsrisk för den enskilde att insjukna i bröstcancer jämfört med BRCA. I dessa familjer bedöms den individuella risken med en riskuppskattningsmodell där beräkningen kan förfinas med hänsyn tagen även till livsstilfaktorer och brösttäthet.
BOADICEA och GAIL-modellen
BOADICEA (Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm) är ett webbaserat instrument, validerat även för Sverige, som beräknar risk för bärarskap av BRCA samt åldersspecifik risk för bröstcancer respektive ovarialcancer. En svensk studie rekommenderar molekylärgenetisk testning om risken för BRCA-mutation överstiger fyra procent(1). Snart kommer även risk för mutationerna PALB2, ATM och CHEK2 kunna beräknas med BOADICEA. En PALB2-mutation medför en nästan lika hög livstidsrisk för bröstcancer som en BRCA-mutation.
Det redogjordes även för ett annat riskberäkningsinstrument, GAILmodellen, som beräknar livstidsrisk hos kvinnor utan bröstcancerhistorik eller BRCA-bärarskap. I modellen matas ålder för menarche, ålder för första barn, förstagradssläktingar och tidigare genomgången bröstbiopsi in. Däremot tas inte hänsyn till arv på faderns sida eller brösttäthet som ju är en stark riskfaktor. Enligt modellen ökade livstidsrisken för en kvinna från 11 till 22 procent om man justerade uppgifterna till att hon fött sitt första barn efter 30 års ålder och genomgått en tidigare bröstbiopsi med benignt utfall! Modellen kan vara ett stöd vid bedömning av behov av utökad screening för kvinnor med livstidrisk enligt BOADICEA på 17–20 procent. Den svenska SWEA-studien erbjuder utvidgad genetisk analys med syfte att hitta andra mutationer som kan användas för individuell riskbedömning samt rekommendationer om förebyggande åtgärder vid familjär bröstcancer.
Bröstkirurg Hanna Fredholm berättade att man på Karolinska Universitetssjukhuset sedan slutet av 90-talet har en multidisciplinär ärftlighetskonferens (ÄBC-MDT) bestå ende av onkolog, genetiker, kurator, plastikkirurg, bröstkirurg, koordinatorssjuksköterska och gynekolog som träffas en gång per månad och går igenom 20–30 patientfall per tillfälle.
BRCA-1 och -2 mutation
Generna klonades 1994 respektive 1995 och innebär kraftigt ökad livstidsrisk för bröstcancer (50–80%), kraftigt ökad livstidsrisk för ovarialcancer (40–60 % för BRCA 1 respektive 10–20 % för BRCA 2) samt ökad risk för prostatacancer (BRCA 2 cirka 30 %). Män kan bära på anlaget och överföra det till sina barn. Femtio procent av kvinnorna insjuknar före 50 års ålder. Av alla bröstcancerfall fall orsakas bara två till fem procent av BRCA.
En kvinna som drabbats av bröstcancer före 40 års ålder har tio procents risk för att vara BRCA-mutationsbärare. En kvinna som insjuknar i en trippelnegativ bröstcancer före 50 års ålder har upp till 15 procents risk för mutationsbärarskap. Majoriteten av all bröstcancer (60–80 %) som drabbar BRCA-bärare (framför allt BRCA 1) är trippelnegativ medan BRCA 2-bärare i högre grad drabbas av ER-positiv, höggradig bröstcancer (Luminal B).
Profylaktisk kirurgi?
Mutationsbärare har mycket större nytta av riskreducerande kirurgi än övriga överriskkvinnor. En lämplig tid att börja diskutera kirurgi kan vara cirka fem år före första insjuknandeåldern i släkten.
Lokalrecidivfrekvensen är hög för BRCA-bärare efter bröstbevarande kirurgi liksom risken för kontralateral bröstcancer. Risken är ökad vid låg insjuknandeålder vid första bröstcancern. Kontralateral profylaktisk mastektomi förbättrar bröstcancerspecifik överlevnad på lång sikt. Överlever man sin första bröstcancer är det således av nytta att ta bort andra bröstet. Vanligtvis görs ingreppet efter cirka två år för att undvika tidsperioden då lokalrecidivrisken är som störst. Inför ingreppet görs en MR bröstundersökning för att utesluta metakron bröstcancer. Det är viktigt att informera om att operationen är riskreducerande till cirka 95 procent och inte riskeliminerande.
För BRCA-bärare som haft bröstcancer är det även av nytta med profylaktisk bilateral salpingo-oforektomi, vilket kraftigt reducerar risken för ovarialcancer, särskilt för BRCA 1. Den absoluta risken kunde i en studie sänkas med 6,6 procent efter fyra års uppföljning eller med 75 procent i relativ riskreduktion för BRCA1.
Riskreducerande kirurgi?
För kvinnor med bröstcancer, som fått mantelbestrålning som unga, är det indicerat med profylaktisk mastektomi. För kvinnor med tidigare bröstcancer är en livstidsrisk på mer än 19 procent för kontralateral bröstcancer gränsen för när profylaktisk mastektomi kan vara indicerat. För PALP2, CHEK2 och ATM-mutation är data otillräckliga. Det finns ingen evidens för minskad bröstcancerdöd eller minskad total överlevnad vid profylaktisk mastektomi av BRCA-negativa patienter.
Primär- eller kemoprevention?
Adjuvant kemoterapi vid tidig bröstcancer gör att överlevnaden för BRCA-bärare blir likvärdig jämfört med icke mutationsbärare. Cisplatinum har bäst effekt på mutationsbärare. BRCA kan ses som en behandlingsprediktiv markör. PARP-hämmaren olaparib (Lynparza®) motverkar reparation av DNA-strängbrott. Den utgör en effektiv palliativ behandling för BRCA-bärare som drabbats av allvarliga återfall och är även godkänd för behandling av ovarialcancer hos mutationsbärare. Det är därför viktigt att utreda alla ovarialcancerfall onkogenetiskt. OLYMPIA-studien är en fas III-studie, som randomiserar HER2negativ bröstcancer hos BRCA-bärare i den adjuvanta situationen till PARPhämmaren olaparib eller placebo.
Uppföljning
Mutationsbärare som ej vill genomgå riskreducerande kirurgi bör genomgå årlig klinisk undersökning och bilddiagnostik inklusive MR bröst. Vid livstidsrisk enligt BOADICEA över 20 procent rekommenderas regelbunden bilddiagnostik från fem år före insjuknandet hos yngsta fallet i familjen. Vid lägre risk rekommenderas uppföljning via mammografiscreeningprogrammet.
Största risken för BRCA-bärare att insjukna i bröstcancer ligger mellan 30–60 års ålder. På Karolinska görs en individuell bedömning hur och om man ska fortsätta kontrollera patienter efter 70 års ålder på grund av att risken då har minskat så pass påtagligt. Detta tror man beror på svagare penetrans av generna med stigande ålder.
Referens
1. Stahlbom AK, Johansson H, Liljegren A, von Wachenfeldt A, Arver B. Evaluation of the BOADICEA risk assessment model in women with a family history of breast cancer. Fam Cancer. 2012;11(1):33-40.
