Neoadjuvant behandling vid cancer i esofagus eller gastroesofageala övergången

2016-12-04 / Svensk Kirurgi / Volym 74 / Nr 6 / 2016

Patienter med cancer i esofagus eller gastroesofageala övergången är en utsatt grupp med hög dödlighet i sin cancersjukdom. För att öka chansen till långtidsöverlevnad ger man i regel neoadjuvant behandling med antingen kemoterapi eller kemoradioterapi inför kirurgi. Fredrik Klevebro har i sin avhandling undersökt effekter av neoadjuvant behandling på tumörrespons, komplikationer och överlevnad.

FREDRIK KLEVEBRO
fredrik.klevebro@ki.se
Stockholm

Neoadjuvant behandling i kombination med esofagektomi har på senare år blivit standard vid kurativt syftande behandling av cancer i esofagus eller gastroesofageala övergången. I västvärlden är adenokarcinom den dominerande histologiska tumörtypen. Övervikt och gastroesofageal reflux är riskfaktorer för sjukdomen. Globalt utgör skivepitelcancer 90 procent av alla tumörer, riskfaktorer i västvärlden är rökning och alkoholöverkonsumtion, medan de bakomliggande orsakerna till den majoritet av fallen som inträffar i Asien, Afrika och Sydamerika är mindre väl studerade. Sjukdomen drabbar främst medelålders män men i vissa fall även yngre personer, ungefär en femtedel är kvinnor. Esofagektomi kan utföras öppet genom laparotomi och torakotomi, eller genom minimalinvasiva metoder, som har introducerats de senaste åren, där man istället använder laparoskopisk och torakoskopisk teknik. Den vanligaste rekonstruktionsmetoden är ventrikeltub med intrathorakal eller cervikal anastomos. Ingreppet är förknippat med komplikationer i 30–50 procent av fallen, och cirka tre–tio procents risk för postoperativ mortalitet. Överlevnaden fem år efter enbart kirurgi är ungefär 25–30 procent.

Neoadjuvant behandling

Neoadjuvant behandling med kemoterapi eller kombinerad kemoradioterapi har visats öka överlevnaden med fem–nio procentenheter. Avsikten med neoadjuvant behandling är att krympa tumören och därmed öka chansen för radikal resektion, samt att minska förekomsten av lymfkörtelmetastaser. Riskerna med neoadjuvant behandling är; ökad risk för postoperativa komplikationer, progress av tumören under behandlingen, och biverkningar som gör att operationen inte kan utföras. Det är visat att de patienter som svarar på behandlingen genom att tumören krymper har klart bättre prognos än de som inte svarar. Det är inte klarlagt om neoadjuvant kemoterapi eller kemoradioterapi är att föredra.

NeoRes studien

I en nyligen framlagd avhandling har vi undersökt effekterna av neoadjuvant kemoterapi och kemoradioterapi vid cancer i esofagus eller gastroesofageala övergången1 . Vi har genomfört en multicenter RCT vid namn NeoRes vid nio sjukhus i Sverige och Norge där 181 patienter randomiserades till neoadjuvant kemoterapi eller kemoradioterapi. Patienter med icke-metastaserade tumörer med kliniskt T-stadium I-IV, N0-N3 inkluderades, med undantag för TIN0. Primärt utfallsmått var histologiskt komplett respons i operationspreparatet, sekundära utfall inkluderade, postoperativ morbiditet och mortalitet, samt treårsöverlevnad. Histologisk tumörtyp var adenokarcinom hos 131 patienter och skivepitelcancer hos 50 patienter. Det var ingen statistiskt signifikant skillnad i förekomst av komplikationer under den neoadjuvanta behandlingen. Totalt genomgick 156 patienter resektion och preparaten granskades av en patolog vid Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge.

Mortalitet och komplikationer

Postoperativ 90-dagarsmortalitet var tre procent i kemoterapigruppen och åtta procent i kemoradiogruppen (P=0.28). Det var ingen skillnad i typ eller frekvens av komplikationer mellan grupperna. Anastomosläckage uppkom hos nio procent av patienterna efter kemoterapi, och 13 procent efter kemoradioterapi (P=0.45). Komplikationer hos patienter i kemoradiogruppen gav ett klart svå­ rare förlopp med högre Clavien Dindo score jämfört med komplikationerna efter kemoterapi. Median Clavien Dindo score var IIIa efter kemoterapi och IIIb efter kemoradioterapi (P=0,001).

Tumörrespons

Analysen av studiens primära utfallsmått visade att neoadjuvant kemoradioterapi gav klart ökad tumörregression, ökad radikal resektionfrekvens, samt minskad risk för lymfkörtelmetastaser. Resultaten gällde oavsett histologisk tumörtyp men var mest uttalade hos patienter med skivepitelcancer. Histologisk komplett respons uppmättes hos sju patienter efter kemoterapi, jämfört med 22 efter kemoradioterapi (P=0,002). Hos patienter med adenokarcinom sågs komplett respons hos sju procent efter kemoterapi, och hos 22 procent efter kemoradioterapi (P=0,019). Avseende skivepitelcancer var mot svarande resultat; 16 procent efter kemoterapi och 42 procent efter kemoradioterapi (P=0,067). Det var dock ingen skillnad i progressionsfri eller treårsöverlevnad mellan grupperna i denna studie. Detta förklaras delvis av att patienterna i kemoradiogruppen hade signifikant ökad risk att avlida på grund av komplikationer eller andra icke-tumörrelaterade orsaker under det första året efter behandling.

Överlevnadsanalys enligt intention to treat av patienter med adenocarcionom visade ett ojusterat hazard ratio efter nCRT: 1,22 (95% CI: 0,76–1,94), justerat för kön, ålder, ECOG performance status, histologisk tumörtyp, kliniskt T-stadium, och N-stadium: 1,20 (95% CI: 0,75–1,92).

Överlevnadsanalys enligt intention to treat av patienter med skivepitelcancer visade ett ojusterat hazard ratio: 0,83 (95 % CI: 0,37–1,89), justerat för kön, ålder, ECOG performance status, histologisk tumörtyp, kliniskt T-stadium, och N-stadium: 0,52 (95 % CI: 0,20–1,36).

Anastomosläckage efter strålning?

En retrospektiv kohortstudie av patienter som genomgått kurativt syftande esofagektomi med halsanastomos 2007–2014 i Stockholm utfördes med syfte att undersöka hur strålfälten placeras samt effekten av preoperativ strålbehandling. Totalt inkluderades 70 patienter varav 42 hade genomgått esofagektomi utan preoperativ strålbehandling och 28 patienter hade fått neoadjuvant kemoradioterapi. Resultaten visade att fundus på magsäcken, som utgör distala delen i anastomosen, var inkluderad i strålfältet i 93 procent av de analyserade strålplanerna. Doserna låg från 15–100 procent av totaldosen, medeldosen var 17.3 Gy, och mediandosen var 10,6 Gy. Anastomoskomplikationer efter kemoradioterapi med Clavien-Dindo score IVa eller högre, drabbade elva patienter (39 %) efter kemoradio jämfört med sju (17 %) patienter i den icke bestrålade gruppen (p=0,03). Anastomoskomplikationer ledde till att tre patienter (11 %) avled efter kemoradioterapi, ingen avled i kontrollgruppen (p=0,06). Ojusterat odds ratio för Clavien-Dindo score IVa eller högre efter kemoradio var; 3,2 (95% CI: 1,1-9,8, p=0,038), och justerat för Charlson Comorbidity Index och T-stadium, odds ratio: 6,0 (95% CI: 1,52 -23,50, p=0,021).

Neoadjuvans till utvalda?

I en studie av effekterna av neoadjuvant behandling baserat på data från det Nationella Registret för Esofagus och Ventrikelcancer analyserades 1020 patienter som behandlats med kurativ intention under åren 2006–2014. Kirurgisk resektion utan neoadjuvant behandling gavs till 499 (49%), neoadjuvant kemoterapi till 205 (20 %), och kemoradioterapi till 316 (31 %) patienter. Neoadjuvant behandling var förknippat med ökad risk för kirurgiska komplikationer och efter kemoradioterapi även postoperativ mortalitet. Resultaten visade ökad överlevnad efter båda typerna of neoadjuvant behandling för patienter med skivepitelcancer. För patienter med adenokarcinom sågs ingen ökad överlevnad av neoadjuvant behandling. I en subanalys av patienter med ASA 1 och performance score 100 fanns en trend för ökad överlevnad efter neoadjuvant kemoterapi, hazard ratio; 0,47 (95 % CI: 0,21-1.04, P=0,061).

Slutsatser

Sammanfattningsvis visar denna avhandling att neoadjuvant kemoradioterapi ger ökad tumörkrympning och radikal resektionsfrekvens samt minskad risk för lymfkörtelmetastaser jämfört med neoadjuvant kemoterapi eller enbart kirurgi. Neoadjuvant behandling ger ökad överlevnad jämfört med enbart kirurgi för patienter med skivepitelcancer men inte för hela gruppen patienter med adenokarcinom. Neoadjuvant kemoradioterapi ökar risken för postoperativ morbiditet och mortalitet. Förhoppningsvis kommer pågående studier att inom ett par år ge mer detaljkunskap om vilka faktorer som ska styra individualiserad behandling för patienter med esofaguscancer.

Det neoadjuvanta strålfältet inkluderar ofta magsäcken vid esofaguscancer.

Referens

1. Klevebro F. Aspects of Neoadjuvant Therapy in the Curative Treatment of Cancer in the Esophagus or Gastroesophageal Junction: Karolinska Institutet; 2016 ©Fredrik Klevebro. ISBN 978-91-7676-330-8.