Prisbelönt kolorektalforskning
2016-12-04 / Svensk Kirurgi / Volym 74 / Nr 6 / 2016
Årets Ihrepristagare har tidigt i sin kirurgkarriär etablerat en bred och produktiv forskargrupp på Norrlands Universitetssjukhus. I denna artikel beskrivs de projekt som belönats och vi får även en inblick i hans framtidsplaner.
Martin Rutegård
Umeå
martin.rutegard@umu.se
Min forskarbana började under studietiden och kort tid efter avlagd läkarexamen disputerade jag 2010 inom esofaguscancerepidemiologi på Karolinska Institutet. AT och de inledande årens ST i Örnsköldsvik innebar en flytt tillbaka till norrländska hemtrakter, medan jag nu tillsammans med min fru Miriam och döttrarna Elsa och Sonja bor och arbetar i Umeå. Om drygt ett år planeras min utbildning i kirurgi vara färdig.
Avskedet från Karolinska Institutet innebar en ny forskningsinriktning vid Umeå Universitet, där jag med egna medel finansierar en postdoktoral forskartjänst på institutionen för kirurgi och perioperativ vetenskap. Forskningen inom esofaguscancer har inte upphört, men den största delen av verksamheten ägnas åt rektalcancer. Jag leder en forskningsgrupp, som fokuserar på tekniska aspekter av kirurgi för rektalcancer, med särskild tonvikt på anastomosläckage och dess konsekvenser. För närvarande består denna förutom mig av tre nyligen registrerade doktorander, samt lika många erfarna kolorektalkirurger. Vi har nationella samarbeten med Göteborg (Eva Angenete) och Malmö (Marie-Louise Lydrup), men även internationellt (Marilyne Lange, Amsterdam). Jag blev detta år belönad med Ihre-priset, för vilket jag är både glad och stolt. Nedan sammanfattas det forskningsprogram som jag fick priset för.
Bakgrund
I Sverige diagnostiseras cirka 2000 nya fall av rektalcancer årligen. Flertalet, ungefär 1600 patienter, kan behandlas i kurativt syfte. Femårsöverlevnaden ligger för närvarande kring 60 procent och stiger sakta. Vid tumörer i övre och mellersta rektum utförs vanligen främre resektion av rektum och anastomos (anterior resection – AR), ofta med avlastande stomi på ileum eller kolon transversum. Tumörväxt i nedersta rektum medför abdominoperineal excision av rektum (APE) och permanent kolostomi. I vissa fall görs Hartmanns operation (HA), vilket innebär att en kort tillsluten distal stump av rektum kvarlämnas och permanent kolostomi anläggs. Efter införandet av preoperativ strålning och total mesorektal excision (TME) har lokalrecidiv vid rektalcancer reducerats avsevärt(1) . Emellertid kvarstår en fortsatt hög förekomst av recidiv generellt och därmed sämre förutsättningar för överlevnad.
Inom rektalcancerkirurgi råder ingen konsensus kring användandet av hög ligatur (i nivå med arteria mesenterica inferior) och låg ligatur (distalt om ursprunget för arteria colica sinistra). Systematiska översikter av de studier som gjorts på områ det indikerar att evidens för hög eller låg ligatur generellt saknas, men att vissa positiva effekter av hög ligatur på långtidsöverlevnad kan finnas(2,3). Emellertid finns data på att syresättningen till vävnaden reduceras, med risk för anastomosläckage(4,5). Postoperativt anastomosläckage vid AR utgör en fruktad och svårbehandlad komplikation, med en frekvens på 12–19 procent i stora studier, beroende på olika definitions- och detekteringsgrad(6,7). De senaste årens läckagefrekvens efter främre resektion rapporteras i det svenska kolorektalcancerregistret vara kring tio procent, där det möjligen finns en trend mot lägre incidens över tid. Eftersom denna komplikation leder till sex–nio procents risk för postoperativ mortalitet samt är associerat till cancerrecidiv(8) , används ibland låg ligatur hos patienter där kirurgen anser att patienten inte skulle tåla ett läckage. Vidare finns data som talar för att funktionsförmågan hos patienterna (tarmfunktion och urogenital funktion) förvärras med bruk av hög ligaturnivå(9-11).
Vår forskningsgrupp har i en nationell studie visat att ligaturnivån inte verkar påverka läckagefrekvensen, justerat för relevanta störfaktorer12. Det fanns emellertid några metodologiska nackdelar med denna studie, innefattande en bred definition på komorbiditet där inte kärlsjukdom specifikt undersöks, samt vissa tveksamheter kring validiteten av ligaturnivå. I en uppföljande studie analyserades en kohort kärlsjuka patienter vars operationsberättelser granskades med avseende på kärldelning – huvudresultatet var att hög ligatur även i denna grupp inte verkade vara en riskfaktor för läckage, även om en viss riskökning kunde anas hos en mindre grupp med låg funktionsgrad och manifest kärlsjukdom(13). I en klinisk pilotstudie har vi undersökt blodflöde med laser-dopplerteknik i relation till användning av hög ligatur samt TME-kirurgi. Resultaten indikerade att hög ligatur inte reducerade perfusionen till anastomosområdet, medan TME-kirurgi kontra partiell mesorektal excision (PME), möjligt för högre belägna tumörer, väsentligt minskade blodflödet(14) – särskilt sågs en markant skillnad i bakväggen av rektum, vilket är patofysiologiskt högintressant med tanke på att de flesta läckage sker posteriort(15).
Icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel (NSAID) har även inom rektalcancerkirurgi introducerats för postoperativ smärtlindring i syfte att reducera bruk av opioider; de senare är kända för att förorsaka förlångsammad tarmtransit och paralytisk ileus. De senaste åren har emellertid en del fallrapporter visat association för bruk av NSAID och speciellt COX-2-hämmare med ökad läckagefrekvens(16-18), även om delvis motstridiga resultat kan återfinnas19. I nuläget är det således inte känt huruvida NSAID de facto påverkar frekvensen anastomosläckage och studier inriktade på främre resektion för rektalcancer har tidigare inte utförts. I en registerbaserad studie har vår grupp nu undersökt sambandet på sjukhusnivå, där det visade sig att patienter som opereras på sjukhus som rutinmässigt använder NSAID har lägre risk att drabbas av läckage. Detta strider mot tidigare resultat(20).
Ett bristfälligt belyst fält inom kirurgi för rektalcancer rör postoperativ mortalitet. En betydande postoperativ dödlighet inom 90 dagar har påvisats för flera cancerformer, möjligtvis för att patienter med svåra komplikationer med hjälp av stora sjukvårdsinsatser kan klara den första månaden men senare avlider av konsekvenserna(21). Vi har inom detta område publicerat en studie där man dock för rektalcancerkirurgi kan visa att den mortalitetsvinst som setts inom 30 dagar också gäller upp till 90 dagar efter kirurgi(22). Ytterligare en aspekt på postoperativ mortalitet är inverkan av läckage och avlastande stomi, vilket skulle kunna modifiera risken för tidig död efter kirurgi på ett hittills okänt sätt. Tidigare studier har rapporterat att avlastande stomier, konstruerade med temporär avsikt vid främre resektion, blir kvar eller konverteras till permanenta stomier hos 19–25 procent av fallen, medan patienter utan avlastande stomi har en 50-procentig risk att få permanenta stomier om de drabbas av ett anastomosläckage(23-25). Således riskerar samtliga patienter – oavsett om de får en avlastande stomi eller inte – att bli permanenta stomister efter en främre resektion. Stomianvändning vid främre resektioner har undersökts men det finns fortfarande kunskapsluckor som behöver fyllas, inte minst eftersom avlastande stomier används flitigt inte bara i svensk sjukvård, utan även i andra europeiska länder(23). Svenska registermaterial erbjuder detaljerade populationsbaserade data för forskning där stomianvändning kan studeras med minskad risk för bias utifrån störfaktorer och selektion.
Kärldelningsnivåer vid rektalcancerkirurgi, där 10 motsvarar hög ligatur och 12 låg ligatur av arteria mesenterica inferior.
Pågående studier
Hög ligatur
Vi avser att fortsätta undersöka inverkan av hög ligatur vid operation för rektalcancer och fokuserar på långsiktiga konsekvenser. Genom att identifiera och följa patienter opererade under en längre period med hjälp av Kolorektalcancerregistret, kan effekten av hög ligatur på recidiv och cancer-specifik död utvärderas med överlevnadsanalys. En kohort patienter opererade mellan 2007 och 2012 med uppföljning till och med 2017 är tillräckligt stor (ca 5000 patienter) för att tillförlitligt besvara frågeställningarna. En annan aspekt rör de funktionella bortfall som möjligen kan orsakas med dissektion nära aorta för att genomföra hög ligatur; en kohort på 805 patienter (svarsfrekvens 85 %) har returnerat ifylld enkät, baserad på den holländska TME-studiens enkät, och analyser pågår för att bestämma effekten av ligaturnivå på avfö ringsfunktion, miktionsbesvär och sexuella komplikationer två år efter kirurgi. Preliminära resultat talar för att det inte föreligger några skillnader på gruppnivå mellan patienter opererade med hög respektive låg ligatur.
Anastomosläckage: riskfaktorer och konsekvenser
Anastomosläckage efter främre resektion för rektalcancer är ett fokusområde. För att följa upp protokollbaserad studie av NSAID och inverkan på läckage, har exakt läkemedelsexponering inhämtas för patienter från regionerna Norr, Väst och Syd. Exponeringen NSAID korreleras till utfallet läckage via logistisk regression, där även dos-responssamband utvärderas. Preliminära analyser av de 1495 ingående patienterna indikerar att NSAID inte är en riskfaktor för läckage – snarare tvärtom. Konsekvenser av anastomosläckage är heller inte väl utredda, och genom att utvidga materialet som används för att studera ligaturnivå och funktion, kan effekten av läckage på sikt undersökas – datainsamling är avslutad och bearbetning pågår; främst avses att analysera inverkan av anastomosläckage på anorektala besvär, något som tidigare inte är fullständigt undersökt. Dessutom undersöks förekomsten av postoperativ mortalitet efter anastomosläckage samt inverkan av avlastande stomi med registerdata. Vidare pågår en lokal studie på Norrlands universitetssjukhus på främre resektioner, där rektalt blodflöde mäts före och efter kirurgi med laser-doppler – detta är en fortsättning på tidigare publicerad pilotstudie, men utvidgas nu med fler patienter samt insamling av blodprover och dränagevätska postoperativt. Detta görs i syfte att korrelera blodflödesreduktioner med biomarkörer i blod- och dränagevätska samt kliniska läckage; markörer för ischemi, inflammation eller angiogenes kan tänkas vara inblandade i patofysiologin för läckage och potentiella diagnostiska markörer utvärderas. För närvarande har en tredjedel av planerat antal patienter rekryterats.
Avlastande stomi
Större populationsbaserade studier av förekomst och konsekvenser av avlastande stomier saknas. Registerbaserade studier är möjliga att genomföra via Kolorektalcancerregistret och Patientregistret och vi avser nu att undersöka ett antal frågeställningar. I ett material från Norra regionen detaljstuderas journaler för att etablera förekomst av permanent stomi efter främre resektion och riskfaktorer för icke-nedläggning analyseras; vidare utvärderas komplikationer till stominedläggning. Preliminära analyser visar en förekomst av permanent stomi på 26 procent och frekvens komplikationer som kräver reoperation efter nedläggning på nio procent. Detta material kommer att utnyttjas för att validera en algoritm som använder data från Patientregistret; algoritmen sorterar åtgärdskoder för att karaktärisera stomiödet hos patienter som opereras med främre resektion, oavsett om de blivit försedda med avlastande stomi eller inte.
Om algoritmen fungerar som avsett, kommer hela Kolorektalcancerregistrets främre resektioner Forskningens år studeras. Förutom studier av ickenedläggning och permanent stomi, kommer särskilda riskfaktorer såsom typ av mesorektal excision (TME/ PME) utvärderas. Vidare avser vi att undersöka frekvens komplikationer till stominedläggning nationellt och riskfaktorer för allvarliga komplikationer.
Framtida studier
Inverkan av avlastande stomi samt anastomosläckage på funktionella bortfall med validerade instrument – inom Kolorektalcancerregistret har det nyligen införts enkätundersökning vad gäller främre resektions-syndrom, via det validerade enkätinstrumentet LARS, och i samarbete med Malmö planeras framtida studier. PET-undersökning som tillägg till DT och MR – radiologisk preoperativ staging kan förbättras inom rektalcancer, i synnerhet vad gäller lymfkörtelmetastasering och kärlinväxt. Tillsammans med patologen och röntgenkliniken har en studie initierats vilken syftar att utvärdera huruvida PET-hybridundersökningar kan förbättra diagnostiken och därmed optimera förbehandling och operation.
Tumörbiologi och anastomosläckage – det finns en hypotes om att interaktion mellan tumör och stroma kan påverka sårläkning och därmed risken för anastomosläckage. I Umeå finns stora biobanker med cancerpreparat och väl karakteriserade kliniska data. I samarbete med Uppsala pågår en stor prospektiv insamling av provmaterial (vävnad, blod, faeces), UCAN-projektet, från nästan alla patienter med kolorektal cancer, vilket ger stora möjligheter till translationell forskning.
Andelen anastomosläckage i Kolorektalcancerregistret uppdelat per år under 2007–2014.
Referenser
1. Heald RJ, Ryall RD. Recurrence and survival after total mesorectal excision for rectal cancer. Lancet 1986;1(8496): 1479-1482.
2. Lange MM, Buunen M, van de Velde CJ, Lange JF. Level of arterial ligation in rectal cancer surgery: low tie preferred over high tie. A review. Dis Colon Rectum 2008;51(7): 1139-1145.
3. Titu LV, Tweedle E, Rooney PS. High tie of the inferior mesenteric artery in curative surgery for left colonic and rectal cancers: a systematic review. Dig Surg 2008;25(2): 148-157.
4. Seike K, Koda K, Saito N, Oda K, Kosugi C, Shimizu K, Miyazaki M. Laser Doppler assessment of the influence of division at the root of the inferior mesenteric artery on anastomotic blood flow in rectosigmoid cancer surgery. Int J Colorectal Dis 2007;22(6): 689-697.
5. Komen N, Slieker J, de Kort P, de Wilt JH, van der Harst E, Coene PP, Gosselink MP, Tetteroo G, de Graaf E, van Beek T, den Toom R, van Bockel W, Verhoef C, Lange JF. High tie versus low tie in rectal surgery: comparison of anastomotic perfusion. Int J Colorectal Dis 2011;26(8): 1075-1078.
6. Peeters KC, Tollenaar RA, Marijnen CA, Klein Kranenbarg E, Steup WH, Wiggers T, Rutten HJ, van de Velde CJ. Risk factors for anastomotic failure after total mesorectal excision of rectal cancer. Br J Surg 2005;92(2): 211-216.
7. Matthiessen P, Hallbook O, Rutegard J, Simert G, Sjodahl R. Defunctioning stoma reduces symptomatic anastomotic leakage after low anterior resection of the rectum for cancer: a randomized multicenter trial. Ann Surg 2007;246(2): 207-214.
8. den Dulk M, Marijnen CA, Collette L, Putter H, Pahlman L, Folkesson J, Bosset JF, Rodel C, Bujko K, van de Velde CJ. Multicentre analysis of oncological and survival outcomes following anastomotic leakage after rectal cancer surgery. Br J Surg 2009;96(9): 1066-1075.
9. Sato K, Inomata M, Kakisako K, Shiraishi N, Adachi Y, Kitano S. Surgical technique influences bowel function after low anterior resection and sigmoid colectomy. Hepatogastroenterology 2003;50(53): 1381-1384.
10. Lange MM, den Dulk M, Bossema ER, Maas CP, Peeters KC, Rutten HJ, Klein Kranenbarg E, Marijnen CA, van de Velde CJ. Risk factors for faecal incontinence after rectal cancer treatment. Br J Surg 2007;94(10): 1278-1284.
11. Lange MM, Maas CP, Marijnen CA, Wiggers T, Rutten HJ, Kranenbarg EK, van de Velde CJ. Urinary dysfunction after rectal cancer treatment is mainly caused by surgery. Br J Surg 2008;95(8): 1020-1028.
12. Rutegard M, Hemmingsson O, Matthiessen P, Rutegard J. High tie in anterior resection for rectal cancer confers no increased risk of anastomotic leakage. The British journal of surgery 2012;99(1): 127-132.
Fullständig referenslista finns hos redaktör och redaktionssekreterare.
