Liver Resection for Colorectal Cancer Metastases Prognostic Factors and Interventions Affecting Outcome

2017-02-23 / Svensk Kirurgi / Volym 75 / Nr 1 / 2017

I september 2016 försvarade Lidewij Spelt sin avhandling Liver Resection for Colorectal Cancer Metastases – Prognostic Factors and Interventions Affecting Outcome vid Institutionen för Kliniska Vetenskaper, Lunds Universitet. Huvudhandledare var professor Roland Andersson och opponent professor Hauke Lang från Mainz Universitetssjukhus, Tyskland. Avhandlingen fokuserar på hur preoperativa behandlingar, såsom kemoterapi och portalvensembolisering, påverkar det perioperativa förloppet vid leverkirurgi, men även hur olika faktorer kan hjälpa sjukvården attprediktera långtidsutfall.

LIDEWIJ SPELT
lidewij.spelt@med.lu.se
Lund

I Sverige är incidensen för kolorektal cancer 65 per 100000 invånare per år och kolorektal cancer är den tredje vanligaste cancerformen1 . Cirka 30 procent av patienterna får levermetastaser inom de första tre åren efter att primärtumören diagnostiserats2 . Leverkirurgi ger en möjlighet att behandla metastaserna och ger då en femårsöverlevnad mellan 50 och 60 procent3-5 . Drygt 80 procent av patienterna är i första hand dock icke-operabla på grund av utbredd lokal tumörväxt, extrahepatisk spridning eller komorbiditet6 . Utveckling av olika behandlingsstrategier har dock ökat antalet patienter som kan erbjudas kirurgi.

Multimodal behandling

Kemoterapi kan ges postoperativt och preoperativt. Postoperativ behandling kan minska risken för återfall och öka överlevnaden7 . Preoperativ kemoterapi kan minska metastaserna och har rapporterats att kunna konvertera icke-resekabla till resekabla metastaser i upp till 30 procent av fallen8,9. Kemoterapi kan dock även ha en skadlig effekt på leverparenkymet, genom att orsaka steatos, steatohepatit och sinusoidalt obstruktionssyndrom, som medför potentiella risker för högre morbiditet i samband med operationen10-12. Portalvensembolisering (PVE) används på patienter som förväntas ha en för liten kvarvarande levervolym efter operation, så kallad future liver remnant (FLR). För att metastaser ska vara resekabla behövs en uppskattad FLR på cirka 25 procent i en frisk lever och över 30 procent i fall leverparenkymet är skadat, till exempel till följd av kemoterapi13. Genom embolisering av en av portalvenens huvudgrenar induceras atrofi av den emboliserade leverloben, medan den icke-emboliserade loben tillväxer, genom vilket en större FLR kan uppnås. Det finns dock viss oro över att det samtidigt skulle kunna orsaka tillväxt av metastaserna.

Prognostiska faktorer

För att bättre kunna prediktera prognosen och skräddarsy behandlingen och uppföljningsstrategin, har det identifieras ett flertal olika faktorer som påverkar överlevnad och tid till återfall efter leveroperation for kolorektal cancer metastaser. Antalet metastaser, största metastasdiametern, spridning till lymfknutor av primärcancern och preoperativ carcinoembryonic antigen (CEA) nivå är exempel på ofta nämnda prediktiva faktorer för långtidsutfall14. Ytterligare prognostiskt värde kan finnas i moderna prediktiva faktorer, såsom detaljerade histopatologiska aspekter samt uttryck av biomarkörer. Prediktiva modeller hjälper oss att dela upp olika riskkategorier för behandlingsselektion och prediktion av prognos. Med hjälp av artificiella neurala nätverk (ANN) kan man utveckla en matematisk beräkningsmodell, som har en struktur och funktion som liknar biologiska neurala nätverk. Både lineära och ickelineära förband mellan input och output variabler kan identifieras15.

Schematisk illustrering av hur riskvariablerna rangordnas med hjälp av ANN i delarbete IV. I: ANN-modellen tränas genom femfaldig korsvalidering (CV), för vilket det används en committee machine (CoM) med 20 samplar. II: De optimerade ANNs (n = 100) från I används för att genom simulering rangordna variablerna.

Syfte

Avhandlingens syfte var att analysera påverkan av olika riskfaktorer och nämnda behandlingar på utfallet efter leveroperation. Till exempel hur det perioperativa förloppet påverkas av de olika preoperativa behandlingar, men även hur PVE kan påverka tillväxt av levermetastaser. Dessutom har riskfaktorer som kan förutse långtids­ överlevnad identifierats och kombinerats i en ANN prognostisk modell. Till slut har nyare potentiella prediktiva faktorer analyserats, med fokus på detaljerade histopatologiska aspekter av primärcancern och uttryck av tre olika cancer-stamcellsmarkörer i levermetastaser.

Delarbete I och II

I de första två delarbetena analyserades det perioperativa förloppet i patienter som opererades för levermetastaser av kolorektal cancer. I delarbete I jämfördes patienter som behandlades med preoperativ kemoterapi (97 patienter) med de som inte behandlades preoperativt (136 patienter). Det fanns inga signifikanta skillnader i intraoperativ blödning, sjukhusvistelse och operationstid. Komplikationsfrekvensen samt 30- och 90-dagars mortalitet var jämförbara mellan grupperna. Denna studie stödjer således att kemoterapi inte har en negativ effekt på det perioperativa förloppet efter leverresektion för CRC metastaser. I delarbete II studerades påverkan av kombinationen av preoperativ kemoterapi och PVE på det perioperativa förloppet. Patienter med kemoterapi före leverresektion ingick, totalt 92 patienter, av vilka 17 även behandlades med preoperativ PVE. Dessa 17 patienter (grupp A) matchades med 17 patienter som inte behandlades med PVE (grupp B). Matchning baserades på TNM-stadium av den primära tumören, förekomst av lungmetastaser, radikalitet av leverresektion och storlek av operation. Det perioperativa förloppet jämfördes mellan de matchade grupperna, samt mellan grupp A och hela gruppen av 75 patienter som enbart erhöll preoperativ kemoterapi (grupp C). Intraoperativ blödning, sjukhusvistelse och komplikationsfrekvens var jämförbara mellan grupp A och B, och även mellan grupp A och C, förutom intraoperativ blödning, vilken var signifikant mindre i grupp C jämfört med grupp A (median blödning var 1600, 1200 och 1000 ml i respektive grupp A, B och C). Median operationstid vad signifikant längre i gruppen med PVE (542 min) jämfört med båda andra grupperna (464 och 408 min i grupp B och C). Ingen 30och 90-dagars mortalitet förelåg. Således stödjer denna studie användning av denna behandlingskombination för patienter som är i behov av både tumörminskning och tillväxt av den framtida FLR, trots de potentiella riskerna som finns både med kemoterapi och PVE.

Delarbete III

I delarbete III kartlades tumörtillväxten av levermetastaser efter PVE i 34 patienter som behandlades med stabiliserande kemoterapi före PVE inför planerad leverresektion. Tumörprogress enligt RECIST 1.1 riktlinjer16 och ändring i tumörvolym analyserades med hjälp av CT-undersökningar utförda före kemoterapi samt före och efter PVE. Tjugotre patienter hade bilobära tumörer, och således kunde tumörprogress jämfö­ ras mellan metastaser belägna i den emboliserade och i den icke-emboliserade leverloben. Tumörprogress fanns endast i enstaka patienter, jämförbart för metastaser i den emboliserade och i den icke-emboliserade loben (9 vs 13 %). Den mediana ändringen på tumörvolymen var en minskning på 16 procent för metastaser i den emboliserade loben och elva procent för metastaser i den icke-emboliserade loben. Det fanns en lineär korrelation mellan metastastillväxt och tid mellan slutet av kemoterapibehandling och PVE. Eftersom tillräcklig FLR behöver kvarstå efter resektion, finns behov av preoperativ behandling med PVE, särskilt i patienter med utbredda, ofta bilobära levermetastaser. Studien visar en låg sannolikhet att metastaser tillväxer efter PVE, så länge att ”stabiliserande” kemoterapi tillämpas. Således skulle vissa patienter som idag planeras att opereras med två-stegs hepatektomi, för att vid första operationen rensa FLR-delen av tumör, i stället kunna behandlas med perkutan PVE följd av en en-stegs operation.

Resultat från stepwise Cox proportional hazards regression som visar de i delarbete V selekterade variablerna som predikterar overall survival och disease-free survival efter leverresektion for koloncancer metastaser. HR = hazard ratio; 95 % KI = 95 % konfidensintervall; LNR = lymph node ratio; CEA = carcinoembryonic antigen. a Alvarliga komplikationer som definieras enligt Clavien-Dindo klassificeringen med grad III–IV.

Delarbete IV

I delarbete IV utvecklades en ANNmodell för att prediktera överlevnad efter leverresektion. Patienter som genomgick leverresektion för kolorektal cancer metastaser inkluderades (241 patienter) och deras kliniska, patologiska och perioperativa data analyserades. 28 riskvariabler blev övervägda för potentiellt prediktivt värde för överlevnad. Riskvariablerna rankades och minimerades genom kalibrerade ANNs för att konstruera en femfaldig korsvaliderad ANN-modell för att prediktera överlevnad. Den slutliga ANN-modellen var konstruerad med ett ”gömt” lager, innehållande åtta gömda nodar och en output node, och 20 individuella medlemmar av ensemblen. ANN-modellen selekterade sex riskvariabler: ålder, preoperativ kemoterapi, diameter av största metastasen, hemorragiska komplikationer, preoperativ CEAnivå och antal metastaser. Vid jämfö­ relse av den prediktiva kvaliteten av ANN-modellen med Cox proportional hazards regression, var Harrell’s C-index 0.72 för ANN-modellen och 0.66 för Cox regression, vilket tyder på att ANN-modellen är mer exakt i sin överlevnadsprediktion. Denna studie är den första som använder ANN för att prediktera individuell långtidsöverlevnad bland patienter som genomgått leverresektion för kolorektal cancer metastaser.

Delarbete V

I delarbete V undersöktes vilka faktorer påverkar långtidsutfall i 100 patienter som opererades för levermetastaser av koloncancer. För att identifiera möjliga prediktiva faktorer för overall survival (OS) och disease-free survival (DFS), lades särskild fokus på histopatologiska aspekter av primärtumören (nervinväxt, kärlinväxt och lymph node ratio (LNR)). Multivariatanalys visade att LNR har ett prediktivt värde för DFS, men inte för OS. Även nervinväxt blev selekterad för DFS, medan både nervinväxt och kärlinväxt blev selekterade för OS. Denna studie är den första som analyserar LNR av den primära koloncancern som prediktiv faktor för utfall efter leverresektion för metastaser och en av de få studier som analyserar andra detaljerade histopatologiska faktorer av den primära koloncancern. Den primära cancerns växtmönster predikterar OS och DFS efter resektion av levermetastaser och detta kan i framtiden bidra till riskindelning och behandlingsstrategier.

Delarbete VI

Nya biomarkörer behövs för att bättre prediktera individuella patienters prognos inför ”skräddarsydd” behandling. Cancerstamceller är en subgrupp av cancerceller som förmodligen spelar en roll vad avser både återfall och resistens mot kemoterapi. I delarbete VI studerades uttrycket av cancer-stamcellmarkörer CD44, CD133 och CD24 i levermetastaser och analyserades om dessa uttryckmönster är riskfaktorer för långtidsutfall. Patienter som leverresecerades för koloncancermetastaser (n = 67) inkluderades, och förutom analyser av kliniska data och utfall, blev även immunohistokemiska undersökningar utförda för att fastställa uttryck av cancer-stamcellmarkörerna CD44, CD133 och CD24 i levermetastaserna. OS och DFS jämfördes mellan markörpositiva och markörnegativa patienter för varje markör. CD133-positiva patienter hade en gränssignifikant sämre DFS än CD133-negativa patienter. I multivariatanalys blev CD133-uttryck i levermetastasen, vilket fanns i 64 procent av patienterna, selekterat som prediktiv faktor för DFS.­

Mikroskopiskt utseende av en levermetastas som uttrycker cancer-stamcellmarkör CD133. I delarbete VI bedömdes 64 % av koloncancer levermetastaser uttrycka CD133, vilket är en negativ prediktiv faktor för disease-free survival efter leverresektion.

Konklusion

Antalet patienter som erbjuds leverkirurgi med kurativt syfte för att behandla kolorektal cancer metastaser har ökat betydligt. Detta är resultatet av utvecklingen av den kirurgiska tekniken, centraliseringen av kirurgin och kombinationen med olika andra behandlingar såsom preoperativ kemoterapi och PVE. Dessa behandlingar kan dock medföra risker, men denna avhandling stödjer säkerheten av användning av behandlingskombination för patienter som är i behov av både tumörminskning och tillväxt av den framtida FLR. Fyndet att sannolikheten är låg att metastaser tillväxer efter PVE kan särskilt i patienter med utbredda, ofta bilobära levermetastaser ha konsekvenser för vald behandlingsplan och påverka indikationen för två-stegs hepatektomi versus enstegs operation.

Avhandlingen har även visat att ANN-modeller kan användas för att prediktera överlevnad efter leverkirurgi. Prediktiva faktorer för överlevnad har identifierats, som detaljerade histopatologiska egenskaper av primärtumören, men även tumörmarkörer som CD133, och skulle i framtiden kunna vara del av utvecklingen av ändå bättre prediktiva (ANN) modeller för att kunna förutse utfall efter leverresektion och på längre sikt, med detta som hjälp, rikta behandlingsinsatser mera specifikt.

Referenser

1. Statistics of Sweden. Cancer Incidence in Sweden 2012. http://www.socialstyrelsen. se, accessed November 2014.

2. Leporrier J, Maurel J, Chiche L, Bara S, Segol P, Launoy G. A population-based study of the incidence, management and prognosis of hepatic metastases from colorectal cancer. Br J Surg. 2006;93:465-74.

3. Tan MC, Castaldo ET, Gao F, Chari RS, Linehan DC, Wright JK, et al. A prognostic system applicable to patients with resectable liver metastasis from colorectal carcinoma staged by positron emission tomography with [18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose: role of primary tumor variables. J Am Coll Surg. 2008;206:857-68; discussion 68-9.

4. Wei AC, Greig PD, Grant D, Taylor B, Langer B, Gallinger S. Survival after hepatic resection for colorectal metastases: a 10-year experience. Ann Surg Oncol. 2006;13:668-76.

5. Pawlik TM, Scoggins CR, Zorzi D, Abdalla EK, Andres A, Eng C, et al. Effect of surgical margin status on survival and site of recurrence after hepatic resection for colorectal metastases. Ann Surg. 2005;241:715-22, discussion 22-4.

6. Adam R, Delvart V, Pascal G, Valeanu A, Castaing D, Azoulay D, et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to predict long-term survival. Ann Surg. 2004;240:644-57; discussion 57-8.

7. Brandi G, De Lorenzo S, Nannini M, Curti S, Ottone M, Dall’Olio FG, et al. Adjuvant chemotherapy for resected colorectal cancer metastases: Literature review and meta-analysis. World J Gastroenterol. 2016;22:519-33.

8. Pozzo C, Basso M, Cassano A, Quirino M, Schinzari G, Trigila N, et al. Neoadjuvant treatment of unresectable liver disease with irinotecan and 5-fluorouracil plus folinic acid in colorectal cancer patients. Ann Oncol. 2004;15:933-9.

9. Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein WO, Raab HR, Lordick F, Hartmann JT, et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2010;11:38-47.

10. Gomez D, Malik HZ, Bonney GK, Wong V, Toogood GJ, Lodge JP, et al. Steatosis predicts postoperative morbidity following hepatic resection for colorectal metastasis. Br J Surg. 2007;94:1395-402.

11. Vauthey JN, Pawlik TM, Ribero D, Wu TT, Zorzi D, Hoff PM, et al. Chemotherapy regimen predicts steatohepatitis and an increase in 90-day mortality after surgery for hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol. 2006;24:2065-72.

12. Nakano H, Oussoultzoglou E, Rosso E, Casnedi S, Chenard-Neu MP, Dufour P, et al. Sinusoidal injury increases morbidity after major hepatectomy in patients with colorectal liver metastases receiving preoperative chemotherapy. Ann Surg. 2008;247:118-24.

13. Ferrero A, Vigano L, Polastri R, Muratore A, Eminefendic H, Regge D, et al. Postoperative liver dysfunction and future remnant liver: where is the limit? Results of a prospective study. World J Surg. 2007;31:1643-51.

14. Spelt L, Andersson B, Nilsson J, Andersson R. Prognostic models for outcome following liver resection for colorectal cancer metastases: A systematic review. Eur J Surg Oncol. 2012;38:16-24.

15. Cross SS, Harrison RF, Kennedy RL. Introduction to neural networks. Lancet. 1995;346:1075-9.

16. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228-47.