Response to Neoadjuvant Treatment in Rectal Cancer Surgery
2017-02-23 / Svensk Kirurgi / Volym 75 / Nr 1 / 2017
Den 15 december 2016 försvarade Per Loftås sin avhandling Response to Neoadjuvant Treatment in Rectal Cancer Surgery vid Linköpings Universitet. Huvudhandledare var professor Olof Hallböök och bihandledare var professor Xiao-Feng Sun och överläkare Gunnar Arbman. Fakultetsopponent var professor Ingvar Syk från Malmö. Avhandlingen fokuserar på de svåra frågorna om vilka som har bäst hjälp av neoadjuvant behandling och hur vi ska kunna identifiera patienter som tjänar på en organsparande strategi vid komplett respons på given behandling.
PER LOFTÅS
per.loftas@liu.se
Linköping
Rektalcancer drabbar cirka 2000 personer årligen i Sverige och kirurgi har fram till nu varit den enda vägen till bot. Operationen är behäftad med komplikationer och medför ofta tillfällig eller livslång stomi1 . Neoadjuvant strålning och cytostatika innan kirurgi (CRT) förbättrar möjligheterna för kirurgen att operera bort tumören genom att CRT krymper den och steriliserar tumördrabbade regionala lymfkörtlar2 . Cytostatika och strålning har både akuta och livslånga allvarliga biverkningar och förskjuter tiden till definitiv behandling med flera månader. Endast vissa patienter får avsedd effekt av CRT, medan de övriga endast upplever biverkningarna och en förlängd tid till kirurgi3 . Vi kan i dag inte förutsäga vilka patienter som kommer att svara på den neoadjuvanta behandlingen vilket således innebär att många får den i onödan.
Det finns i dag inga kliniskt fungerande markörer för strålrespons trots omfattande forskning på området4 . Membranproteinet FXYD-3 har vid andra tumörformer visat sig kunna spela en roll inom celldifferentiering och tumörprolifiering och har möjligen betydelse för resistensutveckling mot onkologisk behandling5,6. Nya onkologiska behandlingsregimer och förlängd tid mellan CRT och kirurgi gör att allt fler får ett så pass bra svar på CRT att hela tumören försvinner redan innan operationen (komplett respons, ypT0N0, CR). Vid luminal komplett respons, ypT0 kan de regionala lymfkörtlarna runt tumören fortfarande ha kvarvarande tumörceller (ypT0N+) vilket leder till ökad risk för recidiv av tumören9 . Det är i dag tveksamt om vi med MRT säkert kan identifiera tumörpositiva lymfkörtlar efter CRT10 för att säkert kunna selektera rätt patienter för icke operativ behandling.
Komplett respons kan leda till att man helt avstår från kirurgi och istället noggrant följer patienten med upprepade kontroller. Denna nya icke operativa behandlingsmetod har utvecklats snabbt från enstaka centra och efter noggrann dokumentation och relativt långvarig uppföljning fått en stor spridning internationellt7,8. Dock är många frågor fortfarande obesvarade, till exempel vad som är optimal neoadjuvant terapi för att uppnå CR, frekvens och metod för efterföljande uppföljning och om man aktivt skall behandla små tumörer med CRT i syfte att uppnå CR.
Figur 1. Immunohistokemi med FXYD-3 uttryck från primärtumör. A. Svagt FXYD-3 uttryck. B. Starkt FXYD-3 uttryck
Avhandlingens syfte och frågeställningar
• Att bestämma uttrycket av FXYD-3 i rektalcancer och relatera det till överlevnad hos patienter med eller utan preoperativ strålbehandling (I).
• Att undersöka FXYD-3s roll som biomarkör för nedsatt strålkänslighet och risk för lokalrecidiv (II).
• Att med hjälp av Rektalcancerregistret studera förekomst och effekt av komplett respons hos neoadjuvant behandlade patienter i Sverige (III).
• Att undersöka om MR kan identifiera kvarvarande tumörpositiva lymfkörtlar (ypT0N+) hos patienter med luminal komplett respons (ypT0) efter neoadjuvant behandling (IV).
Delarbete I
Expression of FXYD-3 is an independent prognostic factor in rectal cancer patients with preoperative radiotherapy
Delarbete I var en retrospektiv analys av FXYD-3 utryck i rektalcancerpreparat från 1987–1990. Vi jämförde strålbehandlade och ostrålade patienter. Proteinutrycket analyserades med immunohistokemi i tumör, närliggande- och avlägsen mucosa samt i lymfkörtelmetastaser (Figur 1). Vi fann att FXYD-3 hade signifikant högre utryck i tumör än i normal vävnad och högre utryck hos män än kvinnor. Vi fann också ett högre proteinuttryck vid infiltrativ tumörväxt än vid expansiv tumörväxt. Hos strålbehandlade patienter var FXYD-3 relaterat till minskad strålnekros och även till minskad överlevnad, oberoende av tumörstadium och differentiering.
Vår konklusion av delarbete I var att ett ökat FXYD-3 uttryck i tumör jämfört med normal vävnad i kombination med reducerad strålnekros och sämre överlevnad hos strålade patienter indikerade att FXYD-3 skulle kunna fungera som markör för nedsatt strålkänslighet.
Delarbete II
FXYD-3 expression in relation to local recurrence of rectal cancer
Delarbete II planerades som en uppföljning av det första delarbetet med syftet att använda förekomsten av lokalrecidiv från rektalcancer som en markör för nedsatt strålkänslighet, och relatera det till FXYD-3 utryck i primärtumören. Detta då preoperativ strålning visat sig minska andelen lokalrecidiv men inte säkert påverkat överlevnaden. Studien gjordes i samarbete med KS Solna som en retrospektiv analys av FXYD-3 uttryck i primärtumörer från 1985-2000 hos patienter med eller utan preoperativ strålbehandling. Fyrtioåtta patienter med lokalrecidiv jämfördes mot 81 patienter utan lokalrecidiv avseende FXYD-3uttryck med immunohistokemi. Vi fann i resultatet ingen säker skillnad i FXYD-3 uttryck i relation till strålning hos vare sig de med lokalrecidiv eller de utan. Det var heller ingen skillnad i tid till lokalrecidiv mellan de med starkt eller svagt FXYD-3 uttryck och ingen skillnad i överlevnad i relation till FXYD-3 uttryck. Vi sammanfattade delarbete II med att vi inte kunde bekräfta fynden och hypotesen från studie I att FXYD-3 kan fungera som en prognostisk faktor och indikator för nedsatt strålkänslighet.
Delarbete III
Nodal involvement in luminal complete respons after neoadjuvant treatment for rectal cancer
Delarbete III syftade till att genom Rektalcancerregistret analysera förekomsten av patologiverifierad komplett respons efter CRT (ypT0N0) i Sverige. Dessutom ville vi analysera skillnader i incidens av CR relaterat till olika CRT regimer, samt studera effekten av CR på överlevnad. Utgångspunkten för studien var antagandet att de allra flesta patienter mellan åren 2007–2012 opererades oavsett eventuell förekomst av CR. Studien gjordes på 11226 patienter med diagnosen rektalcancer mellan åren 2007–2012. Av dessa 11226 patienter var 7 885 abdominellt opererade och 2 063 bedömdes ha möjlighet till CR efter att ha fått långtids strålbehandling (28x 1.8 Gy) eller korttidsstrålning (5 x 5 Gy) och mer än fyra veckors väntan på kirurgi (Figur 2). Proportionen med komplett respons (ypT0) var åtta procent och omvänt proportionell till T-stadium. Kemoterapi i tillägg till strålbehandling fördubblade chansen till ypT0, (tio mot fem procent). Tiden mellan preoperativ behandling och kirurgi påverkade inte utfallet avseende ypT0. Av de med ypT0 var tolv procent ypN1 och fyra procent ypN2. cT1-2 tumörer hade signifikant lägre risk för N+ än cT3-4 tumörer och ypT0 hade bättre överlevnad än ypT+, samtidigt som ypT0N0 hade bättre överlevnad än ypT0N+ (Figur 3). Effekten av den neoadjuvanta behandlingen, det vill säga sannolikheten att uppnå komplett respons var beroende av tumörstadium och kemoterapi.
Vår konklusion av delarbete III var att komplett respons förekommer i lägre frekvens i Sverige jämfört med många internationella single center studier, troligen beroende på en hög andel T3–T4 tumörer. Komplett respons leder till förbättrad överlevnad och tillägg av cytostatika ökar chansen till CR. Att så många som 16 procent av ypT0 var N+ och att överlevnadsfördelen är beroende av tumörnegativa lymfkörtlar även vid radikal kirurgi bör beaktas inför övervägande av eventuell icke operativ handläggning.
Figur 2. Flödesdiagram över patienturval delarbete III.
Figur 3. Kumulativ överlevnad i relation till complete response och körtelstatus.
Delarbete IV
Assessment of remaining tumour positive lymph nodes with MRI in patients with complete luminal response after neoadjuvant treatment of rectal cancer
Delarbete IV var en uppföljningsstudie till delarbete III för att undersöka om vi med MR kan identifiera de tumörpositiva körtlar vid ypT0N+ som leder till minskad överlevnad. Studien genomfördes tillsammans med Röntgenkliniken KS Solna och var en registerbaserad studie med blindad granskning av MR bilder i jämförelse med PAD-svar. Nitton patienter med ypT0N0 och 19 patienter med ypT0N+ som genomgått neoadjuvant behandling och operation jämfördes med blindad granskning av MR bilder av två radiologer med avseende lymfkörtelstatus före och efter CRT preoperativt.
Bedömningen jämfördes mot PAD-svar, körtelstorlek och körtelmängd i förhållande till N-stadium beräknades. Före CRT detekterades 314 lymfkörtlar och 122 (39 %) av dessa bedömdes som suspekt maligna. Efter CRT detekterades 107 lymfkörtlar och 20 (19 %) av dessa bedömdes som suspekt maligna. Det var ingen signifikant skillnad mellan grupperna på medelantalet körtlar vare sig före Det var heller ingen signifikant skillnad i medelstorlek på körtlarna mellan grupperna. Vid jämförelse av storleken av den största körteln var det ingen signifikant skillnad mellan grupperna före CRT. Efter CRT förelåg en signifikant storleksskillnad (4,5 jämfört med 2,6 mm) hos de med N+ v.s. N(Figur 4). Körtlar större än åtta mm återfanns bara i N+ gruppen och två patienter som stagades ycN0 utan några synliga körtlar hade ypN+ vid patologgranskningen. Sensitivitet, specificitet, PPV och NPV för korrekt lymfkörtelbedömning var 37 procent, 84 procent, 70 procent och 55 procent.
Vår konklusion av delarbete IV var att detektion av tumörpositiva lymfkörtlar vid luminal komplett respons efter neoadjuvant behandling med MR är osäker och inte tillförlitlig i dag. Storleken av den största kvarvarande körteln kan vara en indikator för körtelpositivitet.
Figur 4. Medelstorlek av den största detekterbara lymfkörteln (mm).
Sammanfattning
• FXYD-3 kan inte användas som markör för strålkänslighet eller risk för lokalrecidiv av rektalcancer.
• Complete luminal response (ypT0) uppstod hos åtta procent efter neoadjuvant behandling och var beroende av tumörstadium och kemoterapi.
• Komplett respons innebar en överlevnadsfördel, jämfört med patienter utan CR, men överlevnadsfördelen var beroende av att även lymfkörtlarna var tumörfria, vilket inte var fallet hos 16 procent.
• Bedömning av lymfkörtlar efter neoadjuvant behandling med MR var osäker hos patienter med luminal komplett respons. Storleken av den största kvarvarande körteln kan vara en indikator för körtelpositivitet.
Referenser
1. Swedish Rectal Cancer Registry. Årsrapport 2016 [Internet]. 2016.
2. Glimelius B, Gronberg H, Jarhult J, Wallgren A, Cavallin-Stahl E. A systematic overview of radiation therapy effects in rectal cancer. Acta Oncol. 2003;42(56):476-92.
3. Mignanelli ED, de Campos-Lobato LF, Stocchi L, Lavery IC, Dietz DW. Downstaging after chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: is there more (tumor) than meets the eye? Dis Colon Rectum. 2010;53(3):251-6.
4. Agostini M, Crotti S, Bedin C, Cecchin E, Maretto I, D’Angelo E, et al. Predictive response biomarkers in rectal cancer neoadjuvant treatment. Front Biosci (Schol Ed). 2014;6:110-9.
5. Kayed H, Kleeff J, Kolb A, Ketterer K, Keleg S, Felix K, et al. FXYD3 is overexpressed in pancreatic ductal adenocarcinoma and influences pancreatic cancer cell growth. International journal of cancer. 2006;118(1):43-54.
6. Maxwell PJ, Longley DB, Latif T, Boyer J, Allen W, Lynch M, et al. Identification of 5-fluorouracil-inducible target genes using cDNA microarray profiling. Cancer research. 2003;63(15):4602-6.
7. Glynne-Jones R, Hughes R. Komplett respons after Chemoradiotherapy in Rectal Cancer (Watch-and-Wait): Have we Cracked the Code? Clin Oncol (R Coll Radiol). 2016;28(2):152-60.
8. Habr-Gama A, Perez RO, Nadalin W, Sabbaga J, Ribeiro U, Silva e Sousa AH, et al. Operative Versus Nonoperative Treatment for Stage 0 Distal Rectal Cancer Following Chemoradiation Therapy. Transactions of the Meeting of the American Surgical Association. 2004;CXXII(&NA;):309-16.
9. Yeo SG, Kim DY, Kim TH, Chang HJ, Oh JH, Park W, et al. Pathologic komplett respons of primary tumor following preoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: long-term outcomes and prognostic significance of pathologic nodal status (KROG 09-01). Annals of surgery. 2010;252(6):998-1004.
10. Memon S, Lynch AC, Bressel M, Wise AG, Heriot AG. Systematic review and meta-analysis of the accuracy of MRI and endorectal ultrasound in the restaging and response assessment of rectal cancer following neoadjuvant therapy. Colorectal Dis. 2015;17(9):748-61.