BEST – Bypass Equipoise Sleeve Trial
2017-04-24 / Svensk Kirurgi / Volym 75 / Nr 2 / 2017
En registerstödd randomiserad nationell multicenterstudie mellan Gastrisk bypass och Sleeve
Sverige har en unik position för att bedriva världsunika registerbaserade randomiserade studier. Mycket av det vi gör är baserat på svag evidens, eller personliga preferenser. För att kunna ge våra patienter de bästa rekommendationerna måste vi tillsammans skapa evidens där den inte finns. Nedan beskriver Torsten Olbers en unik studie som är i inklusionsfas i Sverige.
TORSTEN OLBERS
torsten.olbers@gu.se
Göteborg
Ofta har nya kirurgiska tekniker införts och vunnit stor spridning på svag evidens och avsaknad av jämförelse mot rådande standard. Detta gäller inte minst inom obesitaskirurgin där till exempel banding-teknikerna dominerade under 90-talet trots att det var visat att gastrisk bypass var överlägsen i längden. En bidragande orsak var bland annat att banding var lättare att utföra, särskilt med laparoskopi, vilket sätter ljuset på att det ofta är mer än en faktor som vägs in i valet kirurgisk metod. Under de senaste decenniet har en ny obesitaskirurgisk teknik etablerats och utmanat den rådande normen. Vi har därför inom svensk obesitaskirurgi samlats för att genomföra en studie för ett evidensbaserat infö- rande av Sleeve gastrektomi. Tidpunkten för denna studie bedömer vi som optimal; Sleeve-tekniken har etablerats så att vi minimerar learning curve och de data som finns talar för liknande viktutveckling över de första åren efter operationen.
Bakgrund
Laparoskopisk gastrisk bypass har under de senaste åren varit standardingreppet inom svensk obesitaskirurgi. Operationen är väl studerad och vi har god uppfattning om det förväntade resultat beträffande vikt, BMI, ko-morbiditet och den kan genomföras med relativt låg komplikationsfrekvens. Det innebär dock inte att operationsmetoden är utan utmaningar, och det finns framför allt en liten men viktig grupp patienter med långdragen morbiditet efter ingreppet. På grund av bypass av duodenum och proximala jejunum finns också farhåga om långsiktig risk för bristtillstånd avseende vitaminer och mineraler. Laparoskopisk Sleeve gastrektomi (Sleeve) har under senaste decenniet introducerats och snabbt fått stor spridning internationellt. Det är för närvarande den vanligast använda obesitaskirurgiska tekniken i USA, och även i flera andra regioner internationellt. Det finns dock inte långtidsstudier i samma utsträckning som för gastrisk bypass, men data talar för goda resultat på vikt upp till några år efter operationen. Data stödjer också god resolution av ko-morbiditet och god viktnedgång, dock inte i riktigt i lika hög utsträckning som efter gastrisk bypass. Det finns för närvarande inte några långtidsdata presenterade för Sleeve.
Risken för intern herniering med ileus, som synes drabba minst tio procent av patienter som opererats utan slitsförslutning, har länge varit akilleshälen med Gastrisk bypass. Trots slitsförslutning på senare år kvarstår en risk som inte finns vid Sleeve. En annan fördel med Sleeve är att man undviker de problem med enteroanastomosen, som är en viktig faktor för de sällsynta men svårbehandlade sena kirurgiska problemen. Sannolikt finns det också en lägre risk för brist av vitaminer och mineraler eftersom duodenum och proximala jejunum inte förbikopplas. Det finns däremot indikationer på att problem med gastro-esofageal reflux kan uppstå eller förvärras efter Sleeve och att kronisk behandling för esofagit kan vara nödvändig. Det finns även indikationer på att frekvensen revisionsoperationer kan vara högre efter Sleeve.
Det finns alltså inget entydigt svar på vilken operationsmetod som är bäst för den enskilde patienten. Valet av operationsmetod baseras på lokala/regionala riktlinjer och traditioner, och ibland på patientens önskemål eller kirurgens preferens. Den vetenskapliga evidensen saknas alltså för att besvara frågan vilken teknik som ger bäst långtidsutfall, eller om de kan betraktas som likvärdiga (= equipoise). Särskilt inte ur ett bredare perspektiv, där fler patienter opererats med metoden och utvärderingen förutom vikt också innefattar påverkan på ko-morbiditet och risk för komplikationer.
Det finns ett stort behov av information om hur utfallet skiljer sig mellan operationerna och särskilt om det finns skillnader beträffande utfall i olika undergrupper av patienter. Denna information har mycket stort värde för såväl sjukvårdshuvudmannen som kirurger och patienter. Pågående internationella studier mellan Gastrisk bypass och Sleeve har begränsad urvalsstorlek (n=100– 200) och kommer därför inte att tillåta breda konklusioner för olika undergrupper av patienter (män/ kvinnor, yngre/medelålders, +/- olika typer av ko-morbiditet).
Varför i Sverige?
Svensk obesitaskirurgi har en unik position och möjlighet att besvara om Sleeve ska överta rollen som förstahandsmetod inom obesitaskirurgin. Patientunderlaget är relativt stort (5–6000 operationer årligen) och med ett välfungerande nationellt kvalitetsregister – SOReg – som har 97,9 procents täckningsgrad. Våra personnummer och obligatoriska nationella register gör också att vi kan planera för en nära komplett långtidsuppföljning av bland annat hälso- och sjukvårdskonsumtion (sluten- och öppenvårdsregistret samt läkemedelsregistret), arbetsförmåga (Försäkringskassan), diabetesutveckling (NDR) och cancerincidens (cancerregistret). Obesitaskirurgin i Sverige präglas av stor samsyn och öppenhet mellan opererande enheter. I den internationellt uppmärksammade studien SOS (Swedish Obese Subjects) inkluderades och följdes i princip alla patienter som genomgick obesitaskirurgi i Sverige under en 15 årsperiod (n=2000), vilket har lett till avgörande publikationer som positionerat svensk obesitaskirurgi starkt.
Kirurgiskt finns också god enighet angående tekniska aspekter på hur obesitaskirurgiska ingrepp ska genomföras, där i princip alla operatörer gör en antecolisk antegastrisk laparoskopisk gastrisk bypass enligt Sahlgrenska modellen. En stor öppenhet finns i att dela resultat och kliniska erfarenheter vilket till stor del underlättats av god registrering i SOReg och i gemensamma komplikationskonferenser.
Studien
BEST är en nationell registerbaserad randomiserad kontrollerad multicenterstudie mellan gastrisk bypass eller Sleeve. För att anse att Sleeve-tekniken skulle vara fördelaktig framför tidigare standard gastrisk bypass vill vi undersöka om operationerna är likvärdiga fem år efter operationen beträffande viktnedgång. Om Sleeve är associerat med färre långtidskomplikationer får den anses överlägsen. Primära ändpunkten är alltså en kombination av; viktkontroll efter fem år (<5% skillnad i vikt = noninferiority), och risk för allvarliga biverkningar (>35% skillnad= superiority). De allvarliga komplikationerna är definierade som bland annat behov av akutkirurgi eller sjukhusvård, revisionskirurgi, allvarliga nutritionella brister samt kronisk buksmärta. Med beräknad 15 procents bortfall under uppföljningstiden behöver vi inkludera 4000 patienter (2000 i respektive i varje arm) för att upptäcka statistiskt signifikanta skillnader med 90 procents power.
Sekundära utfallsmått innefattar bland annat hälsoekonomi, kontroll av gastro-esofageal reflux, gastrointestinal funktion, ätmönster, alkoholmissbruk, frakturer, diabetes, cancer, mortalitet och livskvalitet. Genetiska och fenotypiska prediktionsanalyser genomförs för att definiera faktorer som predikterar bättre respektive sämre utfall för operationsmetoderna. Av denna anledning planerar vi för en biobank under andra halvan av studien. Det registerbaserade upplägget innebär uppföljning av patienterna i ordinarie struktur för uppföljning i SOReg (Scandinavian Obesity surgery Registry) efter sex veckor, ett år, två år, och efter fem år och registret fungerar som e-CRF. Förutom den kliniska uppföljningen kommer vi att med hjälp av samkörningar mellan SOReg och andra nationella register (Läkemedelsregistret, slutenvårds- och öppenvårdsregistret, intensivvårdsregistret, nationella diabetesregistret, cancerregistret, försäkringskassan, skatteverket samt andra relevanta nationella register) få en god bild av långtidsutfallet och kostnadseffektiviteten för respektive operationsmetod.
Deltagande kliniker
Alla svenska kliniker som har en volym om minst 100 obesitaskirurgiska ingrepp per år kan delta. För att bli certifierad som operatör i studien skall kirurgen ha utfört minst 20 Sleeve-operationer samt ha skickat in en film av ett typ-ingrepp av vardera till studieledningen. Vid de flesta deltagande kliniker är gastrisk bypass standardoperationen, det vill säga den operation patienterna i första hand föreslås om de inte vill delta i studien. För att förbättra långtidsuppföljningen har fem regionala koordinatorer tillsatts och vi samverkar med Gothia Forum på Sahlgrenska, en stödorganisation för kliniska studier, i studieledningen. En inklusionspremie utgår till deltagande klink för varje inkluderad patient på 1200 kronor; 800 kronor efter operation och 400 kronor efter genomförd två- årsuppföljning.
Deltagande patienter
Alla patienter med BMI under 50 kg/ m2 tillfrågas i samband med aktualisering för obesitaskirurgi i klinikens vanliga remissförfarande. Skriftlig och muntlig information om studiens bakgrund och de båda operationsmetoderna ges. Skriftligt informerat samtycke inhämtas som också innefattar tillgång till uppgifter i andra sjukvårdsrelaterade register. Som alltid är det en insats som behövs av både kirurger och teamet, men självklar framför allt av patienten, för att motivera deltagande i en klinisk studie. På ett sätt kan det dock underlätta för att ”slippa” välja nu när det finns två bra operationer där vi faktiskt helt ärligt inte vet hur vi ska rekommendera. Argumentet på de flesta frågor om skillnader mellan utfall blir; ”det är vad studien ska ta reda på”. Svår reflux eller Barretts esofagus är kontraindikation för Sleeve och till exempel patienter med inflammatorisk tarmsjukdom ska inte heller randomiseras. Även i andra fall där kirurgen på klinisk grund inte anser att båda teknikerna är lämpliga ska exkluderas.
Erfarenheter så här långt
Det tar självklart ett antal månader att svänga informationen och hitta en ny balans i den preoperativa processen på mottagningarna, men under senaste månaderna har det lossnat och det verkar som att klinikernas information har landat och rekryteringen ökar. Det är 16 kirurgkliniker som deltar med god täckning över hela landet och hittills har drygt 500 patienter inkluderats. En nödvändig förutsättning för att vi som kirurger ska kunna rekrytera patienter till randomisering är att vi ärligt tar till oss att det faktiskt råder oklarhet om vilken metod som ger bäst utfall. Att vi kan ta detta steg tillbaka från våra ”uppfattningar” och acceptera att det är ett val mellan två bra metoder är nog kanske den allra viktigaste faktorn för att kunna motivera patienten. För alla hundratusentals patienter som i Sverige och internationellt framöver ska genomgå obesitaskirurgi är denna information oerhört väsentlig. Genom den beroendesituation kirurgiska patienter står i relation i förhållande till sin kirurg kommer också dennes ord värderas högt. Man kan fråga sig om vi som kirurger alltid lever upp till att leverera en neutral evidensbaserad information som stöttar patienter i sitt val. Ibland kanske det kanske ligger något i vad någon sa om kirurgen; ”Not always right, but never in doubt”..
Till sist
Registerstödda randomiserade studier med stöd av välfungerande kvalitetsregister har redan visat sig vara genomförbara och vara kostnadseffektivt bland annat inom kardiologin i Sverige. Vi tror på denna typ av studier även inom kirurgin, men det är viktigt för förtroendet kollegialt att man känner att det är relevanta kliniska frågor som studeras och man får någonting tillbaks av att delta. Vår ambition i BEST är att vi ska publicera under ett konsortium hänvisande till; On behalf of the BEST study group där många kan få akademisk payback för sin insats. Vill allra sist be att få tacka alla kollegor i vårt avlånga land som bidrar till genomförandet av BEST och till ett fint omhändertagande av patienterna.