Ung forskande kirurg blir Wallenberg Clinical Fellow
2017-04-24 / Svensk Kirurgi / Volym 75 / Nr 2 / 2017
Marcus och Marianne Wallenberg har i år utsett Emma Niméus från Kirurgiska kliniken i Lund till Wallenberg Clinical Fellow. Emma är den första kirurgen som erhållit anslaget för sin bröstcancerforskning om lokalrecidiv och erhåller fyra miljoner kronor. Nedan följer en bakgrund till forskarprogrammet Wallenberg Clinical Fellows och en beskrivning av det projekt som belönats med detta fina anslag.
EMMA NIMÉUS
emma.nimeus@med.lu.se
Lund
Syftet med forskarprogrammet Wallenberg Clinical Fellows är att stimulera svenska läkares kliniska forskning och att identifiera morgondagens forskningsledare i en klinisk miljö. Programmet vänder sig i första hand till yngre disputerade läkare, verksamma vid kliniker på svenska sjukhus eller inom den svenska primärvården, och har forskaranknytning till svenska universitet. Bakom satsningen står Marianne och Marcus Wallenbergs Stiftelse. Emma Niméus är specialistläkare i bröstkirurgi vid Skånes universitetssjukhus och forskare vid Lunds universitet. Hennes forskning rör samspelet mellan gener och proteiner och de mekanismer som leder till lokalrecidiv vid bröstcancer. Emmas forskargrupp Breast cancer Protegenomics – BCPG består av forskare med bred kompetens inom olika områden, från läkare till bioinformatiker, masspektrometrister (experter inom proteinforskning) och genforskare samt nära samarbeten med Zürich, fig 1. Emma har byggt upp sin forskargrupp på Biomedicinskt centrum (BMC) vid Lunds universitet som ligger vägg i vägg med Skånes universitetssjukhus i Lund.
Lokalrecidiv och fjärråterfall
Trots en god prognos för majoriteten av bröstcancerpatienter så avlider årligen 1 500 patienter i Sverige till följd av återfall av sjukdomen. För att undvika återfall av bröstcancer behö- ver vi pålitliga kliniska markörer för att subgruppera patienterna till rätt behandling. Recidiv av bröstcancer kan antingen vara lokalt i samma bröst, regionalt oftast i armhålan eller spridd ut i kroppen. Niméus grupp har fokuserat på lokalrecidiv då en av fyra patienter med lokalrecidiv senare utvecklar fjärråterfall och alltså är ett första steg i spridningsprocessen. Det är också viktigt att särskilja om ett lokalt återfall är ett sant lokalrecidiv eller om det är en ny primärtumör för att kunna ändra behandlingsstrategier. Idag finns inte denna möjlighet utan alla behandlas med samma behandling.
Nationellt samarbete
I ett nationellt samarbete mellan tre kirurger, från Lund Emma Niméus, Uppsala, Fredrik Wärnberg och från Stockholm Irma Fredriksson har vi gemensamt samlat in ett patientmaterial med 350 bröstcancerpatienter i en fall-kontrollstudie, med eller utan lokalrecidiv samt med eller utan strålbehandling. I en substudie av 44 av dessa patienter har man förutom vävnad från primärtumören även samlat in vävnad från lokalrecidivet. Insamling av parade prover där man kan följa utvecklingen från primärtumören till lokalrecidivet är mer ovanligt och gör att materialet är unikt. Målsättningen med detta projekt är att analysera bröstcancervävnad från ett patientmaterial med vävnad både från primärtumören och det senare uppkomna lokalrecidivet och kombinera genanalys med proteinanalys för att utforska mekanismerna bakom utvecklandet av lokalrecidiv.
Fig 1. Emmas forskargrupp Breast Cancer Proteogenomics – BCPG består av forskare med bred kompetens inom olika områden, från läkare till bioinformatiker, protein och genforskare.
Pådrivande mutationer
Vi kan idag ta reda på tumörens kompletta genetiska sekvens och därmed hitta olika mutationer. DNAt som aktiveras översätts till RNA som sedan görs till proteiner. Proteinerna är slutprodukten och kan mätas till exempel i blodet. I en tumör bildas det många mutationer som potentiellt kan ge upphov till ökat eller minskat proteinuttryck som kan vara nödvändigt för tumörens tillväxt. Dock finns det även många mutationer som inte är av vikt för tumören. Man skiljer därför mellan så kallade pådrivande (driver) mutationer och passagerar (passenger) mutationer. En pådrivande mutation ger tumören en fördel på tillväxtnivå och gör att tumörutvecklingen går framåt, medan en passagerar mutation inte bidrar till cancerutvecklingen. Tidigare har vi inte haft möjligheten att skilja vilka av dessa mutationer som är de ”pådrivande” mutationerna eftersom den mesta forskningen bedrivs antingen på gennivå eller protein nivå. Vi kan idag genomföra helgenomsekvensering, det vill säga ta reda på en tumörs kompletta DNA sekvens. På proteinsidan kan vi mäta över 10000 proteiner med hjälp av ny teknik, så kallad DIA (data independent analysis) mass spektrometri, som även möjliggör att vi kan mäta förändrade proteiner. Kombinationen av det genetiska uttrycket och proteinuttrycket för en tumör möjliggör att vi kan leta efter dessa pådrivande mutationer, och att man lättare kan hitta nya proteinförändringar som är produkten av våra gener som vi idag inte ha möjlighet att analysera, fig 2.
Vi står inför möjligheten att identifiera bröstcancerspecifika förändringar med kapaciteten att hitta nya biomarkörer och identifiera nya drogmåltavlor. En förhoppning är att kunna hitta vilka som är de pådrivande mutationerna vid utvecklingen av lokalrecidiv samt att kunna skilja på ny primärtumör från lokalrecidiv. Då två tredjedelar av patienterna med lokalrecidiv fått strålbehandling kommer vi även att kunna se på effekten av strålbehandling.
Proteinprofiler
Proteinprofiler kommer dessutom att valideras med kliniskt applicerbara metoden TMA (tissue microarray) samt i ett insamlat blodmaterial från patienter som utvecklat lokalrecidiv. Blodproverna är insamlade från operationstillfället samt årligen därefter. Målsättningen blir då att analysera proteiner som finns vid lokalrecidivet och ”spåra” de bakåt i tiden för att hitta i lägre nivåer innan uppkomsten av lokalrecidivet. Det övergripande målet med ansökan är att översätta viktiga forskningsresultat för att möjliggöra förbättring av den kliniska rutinen.
Fig 2. A/ Prov från bröstcancer vävnaden kan ge information om gener (DNA) och proteiner. B/ Kombinationen av gener och proteiner kan med hjälp av en modell få fram vilka mutationer som är C/ aktiva eller sk cancer pådrivande. Dessa gener/proteiner kan därefter veriferas i mikroskop med TMA.