Kirurgisk behandling av levermetastaser från kolorektal cancer
2017-11-08 / Svensk Kirurgi / Volym 75 / Nr 5 / 2017
Nya tekniska möjligheter ger ökat hopp för många patienter?
Levermetastaser vid kolorektal cancer har historiskt inneburit mycket dålig prognos. Sedan 80-talet har kirurgisk behandling kunnat erbjudas med goda resultat, och i och med en snabb teknisk utveckling blir en allt större andel av våra patienter aktuella för behandling. I denna artikel ges en översikt av vad som kan göras och en diskussion av vad som bör göras.
BENGT ISAKSSON
bengt.isaksson@akademiska.se
Uppsala
År 2016 opererades 335 patienter med kolorektala levermetastaser (KRLM) i Sverige, vilket är ungefär den volym av metastaskirurgi som vi haft sedan registreringarna startade 2009. Denna kirurgi har genomförts med en 90-dagarsmortalitet på 1,3 procent och femårsöverlevnad på 50 procent (SweLiv, fig 1).
Kemoterapi
I tillägg till den kirurgiska behandlingen erbjuds majoriteten patienter preoperativ neoadjuvant och postoperativ adjuvant kemoterapi. Denna regim vilar i princip på en studie (EPOC1 ) som visat förlängd sjukdomsfri överlevnad, men tyvärr inte kunnat visa förlängd total överlevnad. I SweLiv (2540 patienter) har det inte gått att påvisa överlevnadsvinst med detta tillägg av perioperativ kemoterapi, men grupperna som jämförs i den studien kan vara olika. Värdet av adjuvant kemoterapi diskuteras och förhoppningsvis kommer vi så små- ningom att bättre kunna selektera vilka patienter som vinner på denna tilläggsbehandling.
Indikationer
När den kirurgiska behandlingen för KRLM etablerades på 80-talet formulerades principer för operationsindikation som huvudsakligen byggde på sjukdomens omfattning i levern: antal (max 4), storlek (max 5 cm), ej bilobär utbredning och möjlighet till tumörfri marginal på minst en centimeter2 . Förekomst av extrahepatisk sjukdom ansågs vara kontraindikation till leverkirurgisk behandling. Med tiden har många centra övertygande kunnat visa att god överlevnadschans kan uppnås långt utanför kriterierna ovan3 . Detta ledde för cirka tio år sedan till en omformulering av operationsindikationerna för KRLM. Egentligen behöver endast två villkor uppfyllas: (i) tillräcklig levervolym ska finnas kvar för att patienten inte ska drabbas av leversvikt, vilket vid normal leverfunktion i princip innebär två intilliggande leversegment (frånsett segment 1) med intakt kärl- och gallgångsanatomi, (ii) radikal resektion (R0) ska kunna uppnås både i och utanför levern. Med dessa kriterier för resektion kunde betydligt fler patienter erbjudas resektion utan att långtidsresultaten försämrades. Så småningom kunde man gruppera patienterna i tre olika grupper: (1) enkelt resektabla patienter, (2) marginellt resektabla och (3) definitivt icke resektabla patienter. Enkelt resektabla patienter opereras efter neoadjuvant kemoterapi och får dessutom postoperativ kemoterapi i enlighet med EPOC. Tumörutbredningen i levern kan vara marginellt resektabel med hänsyn till antal, storlek eller läge av metastaserna och möjligheten till radikal operation kan ökas av kemoterapi givet som konverteringsbehandling med syftet att tumörsituationen ska genomgå down-staging. Patienter med icke resektabla levermetastaser erbjuds palliativ kemoterapi.
Fgur 1. Överlevnad efter ingrepp för kolorektala levermetastaser rapporterade till SweLiv 2019–2014.
Synkrona metastaser – tågordning?
De flesta kolorektala levermetastaser är idag synkrona och i denna situation kan många olika kombinationer av kemoterapi, resektion av primärtumör och resektion av levermetastaserna tänkas. Om vi bortser från kemoterapin så finns det tre olika behandlingssekvenser: (i) primärtumören först (classical approach), (ii) levern först (liver first) och (iii) samtidig en-seans-kirurgi. Det saknas idag kontrollerade studier som kan vägleda oss vilken strategi som är lämpligast för den enskilda patienten. Data från SweLiv och Svenska kolorektalregistret visar att cirka 60 procent av patienterna som fullföljt båda behandlingarna opererats enligt classical approach och 40 procent med levern först. En mindre andel har genomgått en-seanskirurgi. I det svenska materialet framgår det att patienter som behandlas enligt levern först hade en något mer uttalad tumörbörda i levern jämfört med patienter som opererades för primärtumören först (Sturesson m fl ). På flera centra har en praxis utvecklats att operera levern först på patienter med rektalcancer. Detta motiveras utifrån den högre postoperativa morbiditeten efter rektalcanceroperation och risken att leverresektionen fördröjs med risk för tumörprogress, även om det saknas kontrollerade studier. En-seanskirurgi är tilltalande utifrån ett patientperspektiv, eftersom det är rimligt att anta att en operation istället för två föredras av de flesta patienter. Också här är det idag oklart vilka patienter som vinner på denna strategi ur ett överlevnadsperspektiv.
”Försvunna” metastaser
Den onkologiska behandlingen av KRLM har blivit allt mer effektiv och en allt vanligare konsekvens av detta är att metastaserna ”försvinner” på imaging (vanashing lesions). Detta visar alltså att tumörerna svarat bra på den onkologiska behandlingen, men innebär ibland problem för leverkirurgen som i samband med resektion inte hittar tumören, vilket kan resultera i att en leverresektion större än nödvändigt tillgrips eller att tumören helt enkelt missas och blir kvar. Hur dessa missade levermetastaser ska följas och hur de påverkar prognosen är oklart. Det är emellertid klart att majoriteten av dessa vanashing lesions så småningom kommer tillbaka och att en strategi där de lämnas utan vidare åtgärd innebär en påtagligt försämrad långtidsöverlevnad4 .
Möjligheter versus meningsfullhet
I takt med att de tekniska möjligheterna för att uppnå ”tumörfrihet” i levern ökat markant på senare år, har frågan om vad som är motiverat ur ett långtidsperspektiv blivit allt svårare att besvara. Allt oftare diskuteras på våra MDK:er patientfall med omfattande tumörutbredning i levern, ibland i kombination med extrahepatisk sjukdom, där nyttan av lokal tumörbehandling för den individuella patienten kan vara svårbedömd. Är det meningsfullt att behandla 15 levermetastaser? Måste kirurgi alltid ha ett kurativt syfte? Kan livsförlängande effekt uppnås med lokalbehandling och erbjuda palliation i paritet med systemisk behandling? Ett sätt att hantera dessa svåra kliniska situationer kan vara att använda prognostiska modeller där bland annat tumörbörda och tumörbiologiska faktorer vägs in i en skattning av patientens chans att överleva till exempel tre år. Att tillsammans med patienten besluta om behandling utifrån denna typ av information kan ibland underlätta och klargöra.
Ett problem är att vi inte ännu har välvaliderade prognostiska instrument, även om lovande data presenterats. Eftersom variationsmöjligheterna är så omfattande vad gäller den rent anatomiska och volymsmässiga tumörutbredningen har ett tiotal olika system för prognosticering lanserats5 . Den tidigare kanske mest refererade modellen presenterades av Fong et al från Memorial Sloan Kettering, och benämns vanligen Fong-score6 . I denna modell vägs sju olika kliniska faktorer samman, till exempel metastasstorlek och -antal. Tyvärr har denna modell haft begränsat kliniskt värde på grund av relativt låg förmåga till prognostisering. I ett nyligen presenterat scoringsystem från Paris vägs andra kliniska faktorer in och förmågan till prognosticering förefaller bättre med denna modell7 . En brist i dessa system är möjligen avsaknaden av tumörbiologiska faktorer, vilket man delvis beaktat i Parismodellen (CA19-9 och respons på kemoterapi). Stora svårigheter kvarstår förstås när det gäller prognosticering av patienter som till exempel genomgår samtidig HIPEC-behandling eller har annan extrahepatisk sjukdom.
För liten kvarvarande lever (FLR) efter resektion?
Nya tekniska möjligheter
Behandlingsarsenalen för KRLM har utökats väsentligt på senare år. Ett av huvudproblemen med behandling av levertumörer är behovet av kvarvarande tillräcklig leverfunktion för att undvika leversvikt, som är den vanligaste orsaken till postoperativ mortalitet i denna patientgrupp. Detta problem kan hanteras på tre principiellt olika sätt: (i) använda behandlingsmetoder som är parenkymsparande, (ii) tillämpa tekniker som ökar volymen och förhoppningsvis funktionen av den levervävnad som kvarstår efter resektion (future liver remnant, FLR) och (iii) använda metoder för leverfunktionsbedömning som möjliggör att patienter som skulle drabbas av livshotande leversvikt efter resektion kan erbjudas annan behandling. Nedan presenteras några exempel inom de två första kategorierna.
Ablationer
Med hjälp av perkutant placerade nålar i levertumörer kan tumörvävnad abladeras med hjälp av värmeenergi överförd med hjälp av radiovå- gor (RFA, Radio Frequency Ablation) eller mikrovågor (MWA, MicroWave Ablation). Nålarna kan placeras i tumören med hjälp av ultraljud eller datortomografi. Tumörer som inte längre kan framställas med imaging på grund av kemoterapirespons kan ibland abladeras med hjälp av fusionsteknik där UL-bilden kopplas till tidigare CT- eller MR-bild som framställer tumören. Tumörer som abladeras på detta sätt bör inte vara större än tre–fyra centimeter, inte ligga an mot gallblåsa, tarm, ventrikel eller större kärl. Kärlnära lokalisation innebär risk för otillräcklig värmeutveckling på grund av kyleffekten av blodflödet. En relativt ny teknik som anses komma runt detta problem är IRE (Irreversibel Elektroporering) som via stark likström kan åstadkomma selektiv destruktion av tumörvävnad, med bevarad kärlvägg. Metoden är relativt komplicerad och behöver utforskas ytterligare innan dess eventuella plats i rutinsjukvården kan bedömas. Ablationsbehandlingens roll i kliniken är ännu svårdefinierad och RCT:s mellan ablation och resektion saknas ännu. I dagsläget använder flertalet centra ablationer som ett komplement till resektion, antingen när resektion skulle innebära alltför omfattande parenkymförlust med risk för leversvikt eller när patientens komorbiditet skulle göra resektion allt för riskabel.
HAI
Vid behandling av hepatocellulär cancer är ju transarteriell kemoterapi kombinerad med embolisering (TACE) sedan länge standard. Behandlingen bygger på att tumörer i levern får sitt huvudsakliga blodflöde från artärsida (och inte från porta). Genom att ge cytostatika via leverartär kan betydligt högre lokal koncentration av cytostatika uppnås med motsvarande bättre tumörrespons8 . Ett flertal centra i världen använder denna metod, men ännu inget i Sverige, och dess eventuella position i behandlingsarsenalen är ännu oklar.
SIRT
Kemoembolisering (TACE, transarterial chemoembolization) är en etablerad behandlingsmetod vid hepatocellulär cancer. På liknande sätt har radioaktiva partiklar (yttrium) använts (SIRT, Selective Internal Radiation Therapy) för att behandla till exempel KRLM9 . Metoden är relativt ny och har ännu ingen etablerad plats i rutinsjukvården.
Tvåstegsoperation eller portavensembolisering
Genom att perkutant transhepatiskt embolisera höger portaven kan man få vänster leverlob att hypertrofiera (och höger att atrofiera). Man kan förvänta sig en upp emot 50-procentig tillväxt på en månad, vilket i många fall kan möjliggöra resektion utan att patienten drabbas av livshotande leversvikt10. Om FLR innehåller metastaser kan dessa opereras med lokal leverresektion och samtidigt kan höger portaven ligeras eller staplas av. Cirka en månad senare kan resektion av tumörbärande lever resekeras med liten risk för leversvikt. Denna ”klassiska” tvåstegsoperation kan dessvärre fullföljas i enbart cirkaa 60 procent av fallen, på grund av postoperativ morbiditet, otillräcklig tillväxt av FLR eller tumörprogress under väntetiden11. Som ett alternativ till denna metod har så kallat ALPPS (Associating Liver Partition and Portal vein Ligation in Staged hepatectomy) lanserats12.
ALPPS
Tekniken som initialt kallades ”in situ split” innebär i korthet att tumörbärande lever (vanligen höger leverlob och segment 4) deportaliseras men har bibehållet artärinflöde och venoch gallavflöde, samt att leverparenkymet mellan deportaliserad lever och FLR delas. Efter cirka en vecka avlägsnas den deportaliserade levern med en andra operation under förutsättning att FLR tillvuxit tillräckligt mycket. Tillväxten är både större och snabbare jämfört med ”klassisk” tvåstegsoperation och chansen att patienten kan genomgå steg två är högre jämfört med klassisk teknik13. ALPPS fungerar även som second line om portavensembolisering eller klassisk tvåstegsoperation skulle misslyckas14. De onkologiska långtidsresultaten med ALPPS återstår emellertid att utvärdera
Figur 2. ALPPS med ligaloops runt höger pedikel och leverven samt plastpåse runt deportaliserad utvidgad höger leverlob. CT före och en vecka efter parenkymdelning. Notera storlekstillväxt av laterala segmentet.
Figur 3. ALPPS som salvage procedure efter högersidig portavensembolisering.
Bedömning på MDK
Så gott som alla patienter som genomgår leverkirurgisk behandling av KRLM har idag diskuterats på MDK med leverinriktning, vilket är i linje med nationellt vårdprogram. Däremot är nog situationen annorlunda för de patienter med KRLM som inte erbjuds kurativt syftande leverkirurgisk behandling. En betydande andel av dessa patienter har inte bedömts på lever-MDK och det är inte omöjligt att en viss andel av dessa patienter hade kunnat erbjudas resektion eller ablation.
Nationellt kvalitetsregister (SweLiv)
Sedan 2009 finns ett nationellt kvalitetsregister för primära och sekundära maligniteter i lever och gallvägar. Patienter som genomgår resektion eller ablation för KRLM registreras och hittills har alltså snart 3000 patienter inkluderats. Detta populationsbaserade register med hög täckningsgrad och god datavaliditet utgör en utmärkt källa för studier och ett flertal sådana har genomförts i gott samarbete mellan Sveriges sex levercentra. SweLiv, vårdprogram och framför allt det nationella leverkirurgiska nätverkets regelbundna möten och vitala diskussioner minskar riskerna för regionala skillnader i handläggningen av denna patientgrupp och ökar chanserna till snabbt men omsorgsfullt införande av nya behandlingsmetoder.
Sammanfattning
Leverkirurgisk behandling av KRLM genomgår en dynamisk utveckling där de tekniska möjligheterna behöver vägas mot eventuella onkologiska vinster. En ökad medvetenhet om detta och ett starkt nationellt samarbete inom området med bra kliniska studier kommer förhoppningsvis att kunna bidra till att vi snart kan minimera såväl under- som överbehandling av dessa patienter.
Referenser
1. Nordlinger, B., et al., Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet, 2008. 371(9617): p. 1007-16.
2. Ekberg, H., et al., Determinants of survival in liver resection for colorectal secondaries. Br J Surg, 1986. 73(9): p. 727-31.
3. Pawlik, T.M., R.D. Schulick, and M.A. Choti, Expanding criteria for resectability of colorectal liver metastases. Oncologist, 2008. 13(1): p. 51-64.
4. van Vledder, M.G., et al., Disappearing colorectal liver metastases after chemotherapy: should we be concerned? J Gastrointest Surg, 2010. 14(11): p. 1691-700.
5. Spolverato, G., et al., Surgery for colorectal liver metastases: The evolution of determining prognosis. World J Gastrointest Oncol, 2013. 5(12): p. 207-21.
6. Fong, Y., et al., Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg, 1999. 230(3): p. 309-18; discussion 318-21.
7. Imai, K., et al., Nomogram for prediction of prognosis in patients with initially unresectable colorectal liver metastases. Br J Surg, 2016. 103(5): p. 590-9.
8. Kemeny, N.E., et al., Hepatic arterial infusion versus systemic therapy for hepatic metastases from colorectal cancer: a randomized trial of efficacy, quality of life, and molecular markers (CALGB 9481). J Clin Oncol, 2006. 24(9): p. 1395-403.
9. Stubbs, R.S. and S.K. Wickremesekera, Selective internal radiation therapy (SIRT): a new modality for treating patients with colorectal liver metastases. HPB (Oxford), 2004. 6(3): p. 133-9.
10. Spelt, L., et al., Tumour growth after portal vein embolization with pre-procedural chemotherapy for colorectal liver metastases. HPB (Oxford), 2015. 17(6): p. 529-35.
11. Huang, S.Y., et al., Efficacy and safety of portal vein embolization for two-stage hepatectomy in patients with colorectal liver metastasis. J Vasc Interv Radiol, 2014. 25(4): p. 608-17.
12. Schnitzbauer, A.A., et al., Right portal vein ligation combined with in situ splitting induces rapid left lateral liver lobe hypertrophy enabling 2-staged extended right hepatic resection in small-for-size settings. Ann Surg, 2012. 255(3): p. 405- 14.
13. Sandstrom, P., et al., ALPPS Improves Resectability Compared With Conventional Two-stage Hepatectomy in Patients With Advanced Colorectal Liver Metastasis: Results From a Scandinavian Multicenter Randomized Controlled Trial (LIGRO Trial). Ann Surg, 2017.
14. Sparrelid, E., et al., Rescue ALPPS is efficient and safe after failed portal vein occlusion in patients with colorectal liver metastases. Langenbecks Arch Surg, 2017. 402(1): p. 69-75.