Levertransplantation för kolorektala levermetastaser – ett värdefullt alternativ?
2017-11-08 / Svensk Kirurgi / Volym 75 / Nr 5 / 2017
På sidan 240 i detta nummer kan man läsa om den snabba utveckling av levermetastasbehandling som skett under senare år. I de fall det inte är möjligt att uppnå tumörfrihet med resektionskirurgi och ablativa metoder har vissa författare föreslagit levertransplantation som behandling. Rationalen för detta beskrivs nedan liksom ett förslag på en ny randomiserad studie för att studera nyttan av levertransplantation jämfört med bästa alternativa behandling.
PER LINDNÉR
per.lindner@vgregion.se
Göteborg
HELENA TAFLIN
helena.taflin@vgregion.se
Göteborg
Kolorektalcancer (CRC) är den tredje vanligaste cancerformen i Sverige, med ungefär 6200 fall per år. Femårs överlevnad för hela gruppen är nu nära 65 procent, men man beräknar att cirka hälften av patienterna kommer att utveckla metastatisk sjukdom. Medianöverlevnaden vid obehandlad metastaserad CRC är cirka sex månader, men med modern behandling kan man uppnå en medianöverlevnad i kliniska studier på närmare två år.
Leverresektion
En stor del patienterna har endast levermetastaser vid metastasdebuten. Av dessa kan en subgrupp genomgå kurativt syftande leverresektion (cirka 350 patienter per år i Sverige). Femårsöverlevnaden efter leverresektion är hög; uppemot 50 procent i det svenska leverkirurgiregistret (SWELIV) men patienter med mer än sex metastaser och tumörer större än 10 cm har dock sämre prognos trots kirurgi1 . Adjuvant kemoterapi efter primär CRC operation är idag standard för mer sjukdom med metastasering till lymfkörtlar samt i utvalda fall i stadium II med biologiskt ogynnsam profil. Det är även visat att kombinationen neoadjuvant behandling kombinerat med adjuvant kemoterapi med 5-FU och oxaliplatin efter leverresektion ger en signifikant förbättrad sjukdomsfri överlevnad hos patienter med gott allmäntillstånd och förhöjda CEA-nivåer2 .
Cytostatikabehandling
I takt med att överlevnaden för patienter som opereras för levermetastaser av CRC har förbättrats blir allt fler patienter föremål för kirurgi. Kirurgin har även blivit mer extensiv, och kirurgi kan kombineras intraoperativt med abladerande tekniker för att kunna behandla patienter med ett stort antal metastaser kurativt. Hos vissa patienter finns det dock tekniska svårigheter till exempel beroende på metastasernas lokalisation eller på grund av en alltför stor tumörbörda, ingen möjlighet att utföra leverkirurgi. När cytostatika ges i palliativt syfte är medianöverlevnaden för patienter i kliniska studier som behandlats med en regim som innehåller 5-FU, irinotecan eller oxaliplatin cirka 20 månader. Tillägg av antikroppar mot Vascular Endothelial Growth Factor (Bevacizumab) och Endothelial Growth Factor Receptorn (Cetuximab and Panitumumab) har visat sig öka både antalet patienter som svarat på behandling och överlevnad3,4. Trots biologiska läkemedel i tillägg till sedvanlig kemoterapi är femårsöverlevnaden vid palliativt behandlad CRC knappt tio procent.
Levertransplantation vid tumörsjukdomar
Levertransplantation är en etablerad behandling vid akuta och kroniska leversjukdomar. Ettårsöverlevnad och femårsöverlevnaden är ungefär 90 procent respektive 80 procent. Idag transplanteras utvalda patienter med primära maligniteter i levern (hepatocellulär cancer) men i vissa fall även vid sekundära maligniteter, exempelvis levermetastaser från neuroendokrina tumörer (NET). I Europa görs 14 procent av alla levertransplantationer på grund av malign sjukdom och för exempelvis hepatocellulär cancer är femårsöverlevnaden efter levertransplantation cirka 60 procent. Den vanligaste orsaken till levertransplantation vid metastaser har varit NET primärt lokaliserade i ventrikel, tarm eller pancreas och då sågs en överlevnad på 35–40 procent efter fem år, vilket medfört att dessa transplantationer mer sällan genomförs.
CT-bild på patient ingående i SECA-1.
Levertransplantation vid CRC
En stor del av de initiala levertransplantationerna på denna indikation har redovisats från Wien5 . Av de 45 patienter som genomgick levertransplantation år 1977 till 1995 levde 62 respektive 18 procent efter ett och fem år. Idag krävs en femårsöverlevnad på minst 50 procent för att levertransplantation bedöms vara ett etiskt försvarbart alternativ6 . I 44 procent av fallen var dock dödsfallen i studien ovan relaterade till komplikationer till själva transplantationen och överlevnaden efter levertransplantation har sedan dess förbättrats med nära 30 procent. I Oslo påbörjades 2006 under ledning av Svein Dueland, Aksel Foss och Pål-Dag Line, en pilotstudie (SECA-studien) för att undersöka levertransplantation som behandling för utvalda kolorektalcancerpatienter med icke-resektabla levermetastaser. Samtliga patienter hade avancerad metastatisk sjukdom och hade pågå- ende behandling med palliativ kemoterapi. De patienter som ingick i studien hade ingen extrahepatisk växt vid transplantationstillfället7 . De 21 patienterna som ingick i SECA-I-studien har nu observerats i upp till mer än sju år efter levertransplantation. Efter en medianuppföljningstid på 65 månader är femårsöverlevnaden 56 procent8 . Den perioperativa mortaliteten var noll procent.
De patienter som kunde följas upp vid 36 månader hade en utmärkt hälsorelaterad livskvalitet (QOL) mätt av EORTC QLQ-C30. Ett stort antal patienter har dock fått återfall i metastatisk sjukdom och då främst lungmetastaser. Flera av patienter som i SECA-1 som utvecklat lungmetastaser har genomgått resektion och blivit tumörfria. Av patienterna som inkluderades i SECA-I-studien hade sex patienter fått alla tillgängliga typer av kemoterapi vid tidpunkten för levertransplantation, och hade progress på given behandling. Dessa sex patienter hade en femårsöverlevnad på 44 procent jämfört med en medianöverlevnad på bara 5,6 månader i en liknande kohort av patienter som fick bästa stödjande vård. Resultaten indikerar att levertransplantation kan ge en väsentlig ökad överlevnad även hos patienter med progression vid kemoterapi. Huvudinklusionskriterierna i SECA 1 var följande:
• Icke-resektabla levermetastaser
• Ingen extrahepatisk spridning
• ECOG 0-1 • Minst sex veckors genomgången kemoterapi
• Framgångsrikt behandlad primärtumör
För att hitta en jämförbar kontrollgrupp studerades patienterna som ingick i Nordic VII-studien som studerade om tillägg av cetuximab till en regim innehållande 5-FU och oxaliplatin (FLOX) förbättrade överlevnaden jämfört med enbart FLOX. De patienter som uppfyllde inkusionskriterierna ovan användes som kontrollgrupp (n=47) och de 21 patienter i Nordic VII som hade längst överlevnad jämfördes med de 21 SECApatienterna. Överlevnaden var signifikant bättre både när SECA-1 patienterna jämfördes med hela gruppen som uppfyllde inklusionskriterierna och med den mindre gruppen med de längsta överlevarna från NORDICVII (Figur 1). Ser man på den sjukdomsfria överlevnaden såg man dock ingen skillnad mellan transplanterade patienter och patienter från NORDIC-VII (Figur 2).
Vilka CRC-patienter?
Den begränsade tillgången till organ innebär att prognostiska faktorer måste vägas in i valet av patienter som kan bli föremål för transplantation. Risken för återfall i metastatisk sjukdom ökar om patientens primärtumör hade positiv lymfkörtelstatus, om patienten vid initial leveroperation hade fler än tre metastaser eller om det fanns metastaser som var större än fyra centimeter i diameter. Respons på kemoterapi har visat sig vara ett gott prognostiskt tecken9 . SECA-patienterna var dock i över 50 procent inne på andra eller tredje linjens behandling och sex patienter av 21 hade progress på aktuell behandling vid tidpunkten för transplantation. Kortare tid än två år mellan primäroperation och levermetastaser, ett CEA-värde högre än 80 och en levermetastas större än 5,5 cm var också negativa prognostiska faktorer i SECA-studien. Ett flertal molekylära biomarkörer har visat sig ha implikation på överlevnad och risk för recidiv vid kolorektal cancersjukdom. De mest använda för närvarande är MSIstatus, KRAS och BRAF-mutationer. En studie av patienter som genomgått leverresektion på grund av kolorektala metastaser visade att patienterna med KRAS mutation hade större risk för återfall i metastaserad sjukdom och sämre överlevnad10. Patienter med mutation i BRAF genen har också sämre prognos avseende överlevnad11. Ingen patient i SECA-studien hade en tumör som var BRAF-muterad och de var alla yngre än 65 år vid tidpunkten för transplantation.
Figur 1. Överlevnaden var signifikant bättre både när SECA-1 patienterna jämfördes med hela gruppen som uppfyllde inklusionskriterierna och med den mindre gruppen med de längsta överlevarna från NORDIC-VII.
Figur 2. Ser man på den sjukdomsfria överlevnaden såg man dock ingen skillnad mellan transplanterade patienter och patienter från NORDIC-VII.
Tillgång och efterfrågan!
Även om levertransplantation är den bästa behandlingen för CRCpatienter med icke-återtagbara levermetastaser, är behandlingen i Sverige för närvarande inte ett alternativ för dessa patienter. Anledningen är den begränsade tillgången på organ till levertransplantation för de standardindikationer där femårsöverlevnaden är mer än 80 procent och det finns patienter som inte ens med dagens indikation för levertransplantation kan få ett organ inom rimlig tid. Donatorpoolen måste därför expanderas för att man ska kunna utföra levertransplantation på CRC-patienter. I en planerad studie planerar vi att utnyttja donatorslevrar som idag inte används rutinmässigt för levertransplantation.
Donatorer som kan bli aktuella för att användas i studien:
• Donatorer som har en genomgången tumörsjukdom med låg till måttlig transmissionsrisk (genomgången prostatacancer, blåscancer, njurtumör eller primär hjärntumör).
• Donatorer med pågående drogmissbruk men ingen känd blodsmitta.
• Donatorer med hepatit B eller C med god leverfunktion.
• Levande donatorer. Studieförslag
För att kunna värdera om en behandling är av värde behövs som regel en randomiserad studie. För att kunna genomföra en sådan studie måste patienterna, professionen och samhället tycka att en sådan studie är etiskt korrekt att genomföra. Om alla redan anser att behandlingen är värdefull och behandlingen finns tillgänglig går det inte att genomföra en randomiserad studie. Inga patienter vill då hamna i kontrollgruppen.
I Sverige där levertransplantation idag inte är tillgänglig på denna indikation, tror vi att det nu finns en möjlighet att genomföra en studie som utvärderar levertransplantation vid kolorektal levermetastasering. Med denna artikel hoppas vi få igång en dialog och synpunkter på ett kommande studieprotokoll. Vårt förslag till randomiserad studie är:
• Levertransplantation versus bästa alternativa behandling – Onkolog får själv välja bästa alternativa behandling utifrån gällande guidelines.
• Fördelen är att kontrollarmen ej blir inaktuell. Vi föreslår följande inklusionskriterier:
• Patienter med icke resektabla levermetastaser från kolorektal cancer.
• Patienterna skall ha genomgått radikal operation av sin primärtumör.
• Ingen extrahepatisk sjukdom.
• Patient i gott skick (ECOG 0-1).
• Stabila på initial kemoterapi, minimum tre månader.
• BRAF wildtype, K-RAS wildtype?
Sammanfattningsvis anser vi att Oslo med SECA-studien visat att det i en noggrant selekterad grupp av patienter väsentligt går att förbättra överlevnaden vid levermetastaser från kolorektal cancer. Vi tror att det under de närmsta åren är det möjligt att konfirmera resultaten i en randomiserad studie. Arbetet med protokoll och förankring kommer att fortgå under hösten 2017 med intention att kunna starta en randomiserad studie 2018. Vi hoppas på mycket synpunker och input från landets kirurger!. Vi tackar Svein Dueland och Annals of Surgical Oncology för att vi fått använda bilder och figurer.
Referenser
1. Allard, M.A., et al., Long-term outcomes of patients with 10 or more colorectal liver metastases. Br J Cancer, 2017. 117(5): p. 604-611.
2. Nordlinger, B., et al., Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 2013. 14(12): p. 1208- 1215.
3. Stein, A. and C. Bokemeyer, How to select the optimal treatment for first line metastatic colorectal cancer. World J Gastroenterol, 2014. 20(4): p. 899-907.
4. Schmoll, H.J., et al., ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. a personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol, 2012. 23(10): p. 2479-516.
5. Kappel, S., et al., Genetic detection of lymph node micrometastases: a selection criterion for liver transplantation in patients with liver metastases after colorectal cancer. Transplantation, 2006. 81(1): p. 64-70.
6. Foss, A., R. Adam, and S. Dueland, Liver transplantation for colorectal liver metastases: revisiting the concept. Transpl Int, 2010. 23(7): p. 679-85.
7. Hagness, M., et al., Liver transplantation for nonresectable liver metastases from colorectal cancer. Ann Surg, 2013. 257(5): p. 800-6.
8. Dueland, S., et al., Is Liver Transplantation an Option in Colorectal Cancer Patients with Nonresectable Liver Metastases and Progression on All Lines of Standard Chemotherapy? Ann Surg Oncol, 2015. 22(7): p. 2195-200.
9. Suzuki, C., et al., The initial change in tumor size predicts response and survival in patients with metastatic colorectal cancer treated with combination chemotherapy. Ann Oncol, 2012. 23(4): p. 948- 54.
10. de Ridder, J.A.M., et al., Management of liver metastases in colorectal cancer patients: A retrospective case-control study of systemic therapy versus liver resection. Eur J Cancer, 2016. 59: p. 13-21.
11. Roth, A.D., et al., Prognostic role of KRAS and BRAF in stage II and III resected colon cancer: results of the translational study on the PETACC-3, EORTC 40993, SAKK 60-00 trial. J Clin Oncol, 2010. 28(3): p. 466-74.
