Marginaler och lymfkörtelkirurgi vid malignt melanom
2017-11-08 / Svensk Kirurgi / Volym 75 / Nr 5 / 2017
Malignt melanom ökar fortfarande i incidens men terapiarsenalen har förbättrats påtagligt under de senaste åren. På kirurgsidan har sentinel node-biopsin införts och resektionsmarginalerna är inte längre så stora som tidigare. Fortfarande pågår dock debatten om just marginalernas storlek och körtelutrymningarnas plats. Karolin Isaksson refererar från det enda malignt melanom-symposiet under Kirurgveckan.
KAROLIN ISAKSSON
karolin.isaksson@med.lu.se
Lund
Professor Mark Moncrieff är plastik- och onkologisk kirurg vid Norfolk och Norwich universitetssjukhus i England. Professor Moncrieff var inbjuden för att ge oss en överblick av kirurgiska marginaler vid utvidgad excision vid primära maligna melanom och när och hur lymfkörtelutrymning vid regional sjukdom skall rekommenderas och utföras. Majoriteten av de melanompatienter där sentinel node kirurgi eller metastaskirurgi är indicerad handläggs i Sverige av bröstkirurger och därför var föreläsningen förlagd på bröstsektionens program.
Vanlig diagnos
Varför är excisionsmarginaler viktiga? Malignt melanom är idag den femte vanligaste cancerdiagnosen efter ”The Big Four” (bröst-, prostata-, kolonoch lungcancer). Incidensen ökar ständigt utom i ett fåtal länder och i England har incidensen dubblerats på tolv år. I England är incidensen cirka 25/100000 invånare och år medan den har ökat till cirka 40/100000 i Sverige enligt den senaste beräkningen. Av engelska melanompatienter är mer än hälften under 65 år och drygt en fjärdedel är under 50 år. Idag Referat Kirurgveckan lever cirka 150000 patienter med diagnosen malignt melanom i England, berättar professor Moncrieff. Det stora antalet patienter är inte unikt för England, utan det ser tyvärr liknande ut för många länder inklusive Sverige. Det är således en mycket stor patientgrupp och det stora antalet patienter kommer att bli påverkade av konsekvenserna av besluten om excisionsmarginaler varför detta är en viktig fråga.
Kirurgi = Lokal terapi
”First principle of surgical oncology – surgery is a local therapy” påpekar professor Moncrieff och menar med andra ord att kirurgen de facto endast kan påverka utfallet av sjukdomen på den anatomiska del som utsätts för kirurgin. Malignt melanom kan recidivera lokalt och en vidare excisionsmarginal har som mål att förebygga detta. Nuvarande internationell ”konsensus” för marginaler vid utvidgad excision för melanom är fem millimeter för in situ melanom, en centimeter för tunna melanom (< 1mm), en–två cm för intermediära melanom (>1 mm–<4 mm) och två centimeter för melanom med Breslow mer än fyra millimeter. I Sverige rekommenderar vi två centimeter för alla melanom över en millimeter men annars är marginalerna desamma. Givetvis tas hänsyn till melanomets lokalisation och reducerade marginaler kan bli nödvändiga där man måste ta särskild hänsyn till estetik och funktion, exempelvis vid melanom i ansiktet eller vid akrala melanom.
Hur vida marginaler?
Professor Moncrieff gav oss en överblick av evidensläget för vidare marginaler. Han refererade till en Cochrane review från 2009 där fem RCTs inkluderats med sammantaget drygt 1600 patienter i varje arm. I dessa studier jämfördes en–två centimers marginal med tre–fem centimeters marginal och man kunde inte se någon överlevnadsvinst med vidare excisionsmarginal men en tendens till minskad risk för lokalt återfall, men detta var inte statistiskt signifikant. Däremot ökade vidare marginaler morbiditeten och ökade bland annat risken för behov av rekonstruktioner1 . För en del intermediära och tjocka melanom är dock en snäv marginal om till exempel en centimeter inte adekvat. Det är nödvändigt att försöka finna de patienter med högrisk fenotyp där en vidare marginal bör göras. Mikrosatelliter, perineural inväxt, lymfovaskulär invasion, ulceration och högt mitotiskt index är möjliga riskfaktorer som bör föranleda vidare excision för att få bättre lokal kontroll. Vi behöver en prospektiv randomiserad studie för att bevisa detta menar professor Moncrieff och naturligt fortsatte föreläsningen då med att delge oss MelMarT-studien som han själv är övergripande ansvarig prövare för. Studien är en fas III, multicenter och multinationell RCT där patienter med kutant malignt melanom med tumörstadium pT2a till och med pT4b randomiseras till en eller två cm excisionsmarginal vid den utvidgade kirurgin, som utförs samtidigt med sentinel node kirurgin. Primära endpoints är lokalrecidiv och MSS (melanoma specific survival) och sekundära endpoints är till exempel neuropatisk smärta, kirurgisk morbiditet, hälso- och sjukvårdskostnader. Pilotdelen av studien som inkluderade patienter mellan januari 2015- juni 2016 från 17 centra i fem olika länder är nu klar och genomfördes framför allt för att testa studieupplägg, processen med patientrekrytering och bedöma genomförbarheten av huvudstudien. I huvudstudien beräknar man nämligen att 10 000 patienter behöver inkluderas och detta kräver en stor gemensam internationell ansträngning. Resultaten från pilotstudien kommer att presenteras på World Melanoma Congress i Brisbane, Australien, i oktober i år.
Positiv sentinel node – evidensuppdatering
Andra delen av professor Moncrieffs föreläsning handlade om hur patienter, där man konstaterat kliniskt stadium III sjukdom med verifierad metastas i sentinel node, skall handläggas framöver vad gäller kompletterande körtelutrymning. Återigen påpekar Mark att kirurgi är en lokoregional behandling. Okontrollerad lokoregional sjukdom kan slutligen resultera i patientens död. Kirurgi kan ha kurativ eller palliativ intention men ibland bekräftas inoperabel sjukdom även om den är regional. Målet med en lymfkörtelutrymning är just att förhindra utvecklingen till inoperabel stadium III-sjukdom. Sentinel node +/- utrymning? Under 1980-talet förespråkades elektiv lymfkörtelutrymning rutinmässigt för intermediära och tjocka melanom. År 1990 utvecklades sentinel node biopsin (SNB) av dr Don Morton och Alastair Cochran för att försöka identifiera patienter som skulle kunna främjas av lymfkörtelutrymning genom att identifiera patienter med ockult metastatisk sjukdom. I Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial I (MSLT I), jämfördes observation med SNB. I denna studie kunde man konstatera en klart bättre regional kontroll i SNB gruppen men överlevnadsvinsten för denna grupp var dock begränsad men påvisad för gruppen med en–fyra mm tjocklek enligt Breslow2 . Professor Moncrieff spekulerar i huruvida SNB är en möjlig terapeutisk procedur såväl som diagnosisk… theranostic? Man vet nämligen att majoriteten av patienterna som genomgår kompletterande lymfkörtelutrymning till följd av positiv sentinel node inte har ytterligare metastatiska körtlar. Ingreppen åtföljs dessutom ibland av betydande morbiditet framför allt vid inguinala utrymningar. Adderar kompletterande lymfkörtelutrymning några terapeutiska fördelar?
Studieresultat
I två nyligen publicerade RCTs, MSLT II3 och DeCOG4 , undersöktes värdet av kompletterande utrymning efter postitiv sentinel node. I båda studierna randomiserades patienterna (1:1) till antingen observation med upprepade ultraljudskontroller av aktuell lymfkörtellokal eller till kompletterande körtelutrymning. Totalt inkluderades 1939 respektive 483 patienter i de båda studierna. Man kunde inte påvisa någon överlevnadsvinst för de patienter som genomgick utrymning jämfört med grupperna som observerades i någon av studierna. Däremot kunde man påvisa en förbättrad regional sjukdomskontroll i grupperna som genomgick utrymning men på bekostnad av hög morbiditet. I MSLT II rapporterades exempelvis en signifikant högre förekomst av lymfödem, 24 procent i operationsgruppen jämfört med sex procent i observationsgruppen och i en tredjedel av fallen bedömdes lymfödemet moderat till allvarligt. Prognosen för patienter med positiv sentinel node, som dessutom påvisas ha positiv non sentinel node vid kompletterande utrymning, har påtagligt sämre prognos än de som inte har metastas påvisad i non sentinel node. Leung et al5 rapporterade 2013 att fem års melanomspecifik överlevnad reducerades från 78 procent till 46 rocent om sjukdom i non sentinel node konstaterades utöver bekräftad positiv sentinel node. I MSLT II befanns endast tolv procent ha metastas i non sentinel node i gruppen som genomgick kompletterande utrymning, siffran gick upp till 18 procent om de regionala återfallen inkluderades. I DeCOG studien var motsvarande siffra 18 procent. I både MSLT II och DeCOG studien var tumörbördan i sentinel node liten, 0,6 mm i median i MSLT II och cirka två tredjedelar av patienterna i DeCOG hade en tumördiameter i sentinel node under en millimeter. Dessutom var antal positiva sentinel nodes lågt i båda studierna.
Inguinal körtelutrymning. Foto: Karolin Isaksson
Mark Moncrieff i den, enligt honom, rätta färgkombinationen.
Vilka skall körtelutrymmas?
Vilka patienter skall då rekommenderas kompletterande körtelutrymning? Ännu finns inte något internationellt konsensus i frågan men professor Moncrieff rekommenderar att de patienter som faller inom exklusionskriterierna för ovanstående studier, till exempel extrakapsulär/periglandulär växt eller microsatelliter bör bli aktuella för utrymning liksom patienter med påvisad hög tumörbörda (större tumördiameter eller flera positiva körtlar, exempelvis N3a). Professor Moncrieff tillägger vikten av att göra individuella bedömningar och ta ställning till nyttan av det kirurgiska ingreppet och prognostisk information och väga detta mot risken för postoperativ morbiditet. Om det senare överväger bör man avstå. På World Melanoma Congress i Brisbane nu i oktober kommer det att vara en eftermiddags session med titeln Management of Stadium III Metastatic Melanoma där vi förhoppningsvis får klarare besked i frågan Who, if anyone, with a positive sentinel node should get an immediate completion lymph node dissection? Professor Moncrieff avslutade sin föreläsning med att visa en videoinspelning av en öppen inguinal lymfkörtelutrymning där han metodiskt gick igenom hur detta ingrepp skall utföras korrekt. Han rekommenderade även flitig ligering av lymfkärl distalt och proximalt för att minska risken för lymfansamling postoperativt. För intresserade visade han i pausen slutligen en egen modell av postoperativ VAC-behandling för att minska risken för omedelbara postoperativa sårkomplikationer. Roger Olofsson Bagge, moderator för sessionen om malignt melanom, tackade Mark Moncrieff på det sätt man bäst tackar en fotbollsfantast som Mark – med mugg och halsduk med fotbollsemblem. Att det blev IFK Göteborgs färger är väl föga förvånande med tanke på Rogers hemvist och dessutom hade Mark dagarna innan de facto gästat Ullevi för en allsvensk match, vilket säger en del om vår gästföreläsares fotbollsintresse. Mark är annars ett hängivet Norwich City FC fan och klär sig hellre i grönt och gult än blått och vitt.
Referenser
1. Surgical excision margins for primary cutaneous melanoma. MJ Sladden, C Balch, DA Barzilai et al Cochrane Database of Systemic Reviews 2009;7:CD004835.
2. Final Trial Report of Sentinel-Node Biopsy versus Nodal Observation in Melanoma. DL Morton, JF Thompson, AJ Cochran et al. NEJM 2014;370:599-609.
3. Completion Dissection or Observation for Sentinel.Node Metastasis in Melanoma. MB Faries, JF Thompson, AJ Cochran et al. NEJM 2017;376:2211-2222.
4. Complete lymph node dissection versus no dissection in patients with sentinel node positive melanoma (DeCOG-SLT): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Mark Moncrieff i den, enligt honom, rätta färgkombinationen. U Leiter, R Stadler, C Mauch et al. Lancet 2016;17:757-767.
5. Leung studien som jag ref till ang reducerad överlevnad vid positiv en och pos non sn heter: Staging of regional lymph nodes in melanoma: a case for including non sentinel lymph node positivity in the American Joint Committee in Cancer staging system. AM Leung, DL Morton, J Ozao-Choy et al. JAMA Surg 2013; 148:879-884.