Paratyreoidea i fokus under Kirurgveckan – hyper- och hypoparatyreoidism

2017-12-13 / Svensk Kirurgi / Volym 75 / Nr 6 / 2017

Trots en normal totalvikt på endast fyra gånger 30 milligram har de fyra bisköldkörtlarna en stor inverkan på kroppens kalkhomeostas. Hyperparatyreoidism och dess koppling till andra endokrina tumörsjukdomar belystes av en italiensk gästföreläsare under endokrinkirurgi-sektionens program under Kirurgveckan. Postoperativ hypoparatyreoidism diskuterades också under programmet. Helene Lindfors och Inga-Lena Nilsson refererar här bägge programpunkterna.

HELENE LINDFORS
helene.lindfors@lvn.se
Sundsvall

INGA-LENA NILSSON
inga-lena.nilsson@ki.se
Stockholm

Årets Per Ola Granberg-föreläsare var professor Maurizio Iacobone, verksam vid universitetssjukhuset i Padua. Ämnet var hereditära varianter av primär hyperparatyreoidism (pHPT). Man räknar med att pHPT har hereditär orsak i cirka tio procent av fallen. Den bakomliggande orsaken vid såväl hereditär som sporadisk pHPT är onormal sekretion av parathormon. I motsats till vanlig pHPT, som oftast orsakas av ett paratyreoideaadenom, innebär de hereditära varianterna att samtliga paratyreoideakörtlar har potential att bli överproducerande. Förutsättningen för botande kirurgi är därför annorlunda. Timing och typ av behandling måste balanseras så att risken för hypoparatyreoidism vägs mot risken för persisterande och recidiverande sjukdom och behov av reoperation. Patienter med hereditär hyperparatyreoidism bör därför tas om hand på en klinik som är specialiserad på ärftliga endokrina sjukdomar och som kan erbjuda genetisk rådgivning, testning samt livslång uppföljning av patienter och anhöriga med genetisk belastning.

HPT och endokrina tumörsyndrom

Hereditär pHPT ingår ibland i syndrom tillsammans med andra tumö­ rer. Maurizio bjöd på en systematisk och grundlig genomgång av hittills beskrivna varianter. Delar av presentationen kan återfinnas i en tidigare publicerad översiktsartikel1 . Maurizio påtalade vikten av en väl avvägd kirurgisk strategi som i mesta möjliga mån skräddarsys utifrån patientens önskemål och kirurgens erfarenhet.

MEN1

Den vanligaste varianten, MEN1 (Multipel Endokrin Neoplasi) är ett autosomalt dominant nedärvt syndrom med mutation i MEN1, en tumörsuppressorgen som kodar för menin. Prevalensen beräknas till 2/100 000. MEN1 kännetecknas av mycket hög penetrans av primär hyperparatyreoidism, som oftast är det som först manifesterar sig kliniskt. Syndromet innefattar även hypofystumörer, neuroendokrina tumörer i pankreas och mer sällan på andra lokaler, binjuretumörer samt bröstcancer. Genetisk screening för MEN1 rekommenderas för samtliga patienter med primär hyperparatyreoidism som debuterat före 35–40 års ålder, vid familjeanamnes eller anamnes på annan tumör som kan ingå i syndromet. Vilken kirurgisk approach som är optimal är fortfarande ämne för diskussion och evidensgraden är låg. Maurizio ansåg att två alternativ var att föredra: subtotal paratyreoidektomi med bilateral tymektomi alternativt så kallad unilateral clearance vid tydlig preoperativ lokalisering. En nylig studie refererades2 . I framtiden kan genotypning tänkas bidra till individualiserad approach, då vissa typer verkar vara kopplade till mindre risk för recidiv.

MEN2A

MEN2A, är ett autosomalt dominant nedärvt syndrom som orsakas av aktiverande mutation i onkogenen RET(10q11.21). Medullär tyreoideacancer och feokromocytom är de dominerande manifestationerna; hyperparatyreoidism förekommer mer sällan och är som regel mild. Hypoparatyreoidism som komplikation till tyreoideakirurgi utgör ett större hot för dessa patienter. Profylaktisk paratyreoidektomi ska inte utföras och de paratyreoideor som devitaliseras i samband med tyreoideakirurgi bör reimplanteras. Bengt Nilsson redovisade i en senare presentation att autotransplantation av paratyreoideakörtlar vid MEN2A visat sig förebygga hypoparatyreoidism utan negativa konsekvenser.

MEN4

MEN4 är mycket ovanligt men ska misstänkas hos patienter med MEN1-relaterade fenotyper utan Men1-mutation. Mutation i en annan tumörsupressorgen, CDKN1B, har identifierats med koppling till hypofystumörer Även neuroendokrina tumörer, testiscancer, binjuretumö­ rer och renala angiomyolipom har beskrivits. Hittills överstiger antalet publikationer antalet kända fall!

HPT-JT

HPT-JT-syndromet är kopplat till inaktiverande mutation i tumörsuppressorgenen CDC73 (tidigare benämnd HRPT2) och som kodar för parafibromin, ett protein med antiproliferativa egenskaper. Syndromet är associerat med risk för njuroch livmodercancer. HPT-JT kan manifesteras som singeladenom (tre fjärdedelar av fallen) eller som multipla adenom. Så kallade jaw tumours (JT) förekommer mer sällan och skiljer sig från så kallade brown tumours genom avsaknad av osteoklaster. Drygt en femtedel av patienterna med HPT-JT utvecklar paratyreoideacancer. Om man misstänker cancer på grund av extremt höga kalcium- och PTH-nivåer eller stor infiltrerande paratyreoideatumör, rekommenderas enbloc resektion med hemityreoidektomi. FIHP/ADMH FIHP (Familial Isolated HPT) karakteriseras av tidig debut av primär hyperparatyreoidism utan koppling till andra endokrina rubbningar. En onkogen, GCM2, utpekas som möjlig bakomliggande orsak. ADMH (Autosomal Dominant Moderate HPT), är en annan likaså ovanlig variant med liknande fenotyp med en isolerad mutation relaterad till CASR. Den rekommenderade strategin är fokuserad kirurgi vid klar preoperativ lokalisering och bilateral exploration i övriga fall; evidens för kirurgisk strategi saknas.

FHH

FHH (Familjär Hypocalciurisk Hypercalcemi) är en viktig differentialdiagnos till pHPT. Hyperkalcemi och extremt låg utsöndring av kalcium i urinen är karakteristiskt. PTH kan vara normalt eller lätt förhöjt. Diagnosen fångas i de flesta fall med dygnsurinmätning av kalcium och bestämning av kalcium-kreatinin-ratio (UCCR). UCCR under 0,01 har hög specificitet för FHH och fångar mer än 65 procent av fallen med FHH. Endast fyra procent av patienterna med primär hyperparatyreoidism har dock en UCCR under 0,01. Ärftlighetsgången är autosomalt dominant och penetransen är nära nog hundraprocentig. Flera former har identifierats: FHH typ 1; heterozygot inaktivering i kalciumreceptorgenen CASR (3q21.1.) som står för 65 procent samt FHH typ 2 och 3, mutationer av GNA11(19p13.3) respektive AP2S1(19q13.2-q13.3). Kirurgi har ingen plats utom för nyfödda med dubbla anlag, NSHPT (Neonatal Severe HPT), ett livshotande tillstånd som kräver total paratyreoidektomi. Barn till kvinnor med FHH kan behöva kalciumtillförsel första tiden på grund av hämmad paratyreoideautveckling till följd av hyperkalcemi.

Högtidsföreläsaren Maurizo Iacobone och föreningens ordförande Catharina Ihre Lundgren.

Postoperativ hypoparatyreoidism

Hypoparatyreoidism som komplikation till halskirurgi är ett mycket besvärande tillstånd med risk för utfällning av olösliga kalciumkomplex i vävnaderna. Martin Almquist och medarbetare redovisade mer än dubblerad överdödlighet bland patienter som drabbats av permanent hypoparatyreoidsm efter tyreoidektomi på grund av benign tyreoideasjukdom under åren 2005–2014 (genomsnittlig uppföljningsperiod 4,5 år). Ett symposium under ledning av Maria Annerbo, Erik Nordenström och Anna Koman, behandlade specifikt hypoparatyreoidism efter tyreoidektomi. Efter en inledande uppiggande mentometersession presenterades data från Scandinavian Quality Register for Thyroid, Parathyroid and Adrenal Surgery, SQRTPA. Vi är upplärda att våra komplikationer vid kirurgi kan sammanfattas som fyra ettor: En procent blödning, en procent infektion, en procent recurrenspares och en procent hypoparatyreoidism. Det verkar stämma utom för hypoparatyreoidism som sannolikt är betydligt vanligare än vi tror. Baserat på SQRTPA beräknas förekomsten av permanent hypoparatyreoidism till 2,4 procent med stor variation mellan enheter och det föreligger sannolikt en underrapportering. En genomgång av barn och ungdomar upp till 18 års ålder visade att över sju procent drabbats av permanent hypoparatyreoidism efter tyreoidektomi. Från British Association of Endocrine Surgeons (BAES) och Danmark rapporteras att 7–17 procent drabbas av permanent hypoparatyreoidism. Den kirurgiska tekniken för att undvika hypoparatyreoidsm diskuterades och auditoriet var överens om att en kapselnära dissektion och erfaren kirurg gav bäst förutsättningar att undvika hypoparatyreoidism. Svårigheten ansågs främst bestå i att bedöma paratyreoideakörtlarnas viabilitet. Autotransplantation av minst en körtel har prövats utan övertygande resultat. Möjligen kan peroperativ kartläggning av kärlförsörjningen vara en nyckel. Nya metoder för peroperativ lokalisering av paratyreoidea redovisades som autoflourescence imaging med near infrared light (NIR). Erfarenheten är hittills begränsad och det är inte visat att metoden kan utnyttjas för att minska risken för skadad paratyreoideafunktion. Neda HajHosseini från Linköpings Universitet presenterade en studie där man utvärderat optiska tekniker, NIR spektroskopi och optisk koherenstomografi (OCT) på vävnadsprover. NIR flourescens var högre i bisköldkörtelvävnad och OCT kunde avbilda vävnadens mikrostruktur. Genom att kombinera NIR spektroskopi och optisk koherenstomografi hoppas man kunna utveckla en metod för att även peroperativt kunna särskilja paratyreoidea från tyreoidea och omgivande fett.

Hur välja lämpligt op-kandidat?

Patienter med primär hyperparatyreoidism saknar ofta sjukdomsspecifika symptom och det är inte sällan svårt att ta beslut om paratyreoidektomi eller expektans. Anna Koman och Rebecka Hallbeck presenterade preliminära data från en pågående studie. Målet är att utveckla en diagnostisk modell för att, med hjälp av kortvarig kalcimimetikabehandling prediktera effekt och nytta av paratyreoidektomi i tveksamma fall. I studien ingår patienter som ska genomgå paratyreoidektomi. De behandlas med kalcimimetika under en månad och följs sedan upp ett halvår efter kirurgi. Studieprotokollet som genomförs vid fyra tillfällen innefattar livskvalitetsenkäter samt test av kognitiv funktion och muskelstyrka. Modellen förefaller hittills lovande och kan förhoppningsvis utnyttjas som ett diagnostiskt test i framtiden för de patienter med pHPT som inte omfattas av tydliga riktlinjer för paratyreoidektomi.

Referenser

1. Iacobone et al, Langenbecks Arch Surg 2015.

2. Kluijfhout, Quan Duh et al World J Surg 2016.