Timing för kolecystektomi efter lindrig gallstenspankreatit – aktuellt evidensläge och erfarenheter från den egna kliniken

2017-12-13 / Svensk Kirurgi / Volym 75 / Nr 6 / 2017

Av alla ST-arbeten från 2016 valde Svensk Kirurgisk Förenings utbildningskommitté att belöna detta arbete av Madeleine Granlind, numera specialistläkare kirurgi vid Mälarsjukhuset i Eskilstuna. En vanlig fråga i den kliniska vardagen låg bakom projektet som resulterar i detta fina pris.

MADELEINE GRANLID
madeleine.granlid@dll.se
Eskilstuna

Gallstensutlöst pankreatit är en vanlig och potentiellt livshotande sjukdom. Den årliga incidensen av akut pankreatit i Sverige är 20–30/100 0001,2. I 80–90 procent av fallen är pankreatiten lindrig och går spontant över inom loppet av några dagar1,3. Tio– tjugo procent utvecklar dock en svår pankreatit1 med multiorgansvikt och ibland fatal utgång. Mortaliteten varierar med pankreatitens svårighetsgrad och i Sverige är den totala mortaliteten cirka 1,3/100 000/år1 vilket motsvarar cirka fem procent. Vid svår pankreatit har mortaliteten rapporterats vara så hög som 30–50 procent4,5. Uppemot 90 procent av alla fall med akut pankreatit orsakas av alkohol eller gallsten1,6, där gallsten är den absolut vanligaste etiologin6,7 och har rapporterats ligga bakom så många som 75 procent av fallen3 . All Prisbelönt ST-arbete behandling vid pankreatit är symtomatisk och syftar till att återställa normal homeostas och understödja vitala funktioner. Kausal behandling saknas. Detta i kombination med potentiellt hög mortalitet medför att sekundärprofylaktiska åtgärder för att förhindra återinsjuknande i pankreatit är av högsta vikt. Risken för återinsjuknande i akut pankreatit efter genomgången gallstenspankreatit är 15–50 procent8,9.

Olika rutiner

Sedan länge är det vedertaget att alla patienter med gallstensutlöst pankreatit bör erbjudas kolecystektomi2,4 vilken med fördel görs laparoskopiskt9,10. Kolecystektomi förebygger mycket effektivt återinsjuknande i gallstenspankreatit men också andra komplikationer till gallstenssjukdomen såsom gallstensanfall, kolecystit och kolangit4,6. Hur lång tid man bör vänta med operation efter pankreatiten är däremot omtvistat. De flesta moderna behandlingsriktlinjerna rekommenderar idag kolecystektomi under samma vårdtillfälle (så kallad index-kolecystektomi) eller senast inom 14 dagar efter en första lindrig gallstenspankreatit2,11. Evidensläget för detta har dock varit oklart och vid många enheter utförs rutinmässigt kolecystektomi efter ett fritt intervall på flera veckor upp till år efter förstagångsinsjuknandet i akut gallstenspankreatit, även om pankreatiten har varit lindrig8,9. En betydande andel av patienterna blir inte opererade alls3 . Flera faktorer tros bidra till detta, däribland bristande tillgänglighet till operation, kirurgens farhåga att operationen ska vara tekniskt svår eller förenad med ökad risk för konvertering eller komplikationer, samt patientens önskemål9,12.

Syfte

Detta arbete har haft två syften; dels att genom en systematisk litteraturgenomgång sammanställa evidensläget avseende timing för kolecystektomi efter lindrig akut gallstenspankreatit, dels att i en retrospektiv journalgenomgång kartlägga handläggningen av patienter med akut gallstenspankreatit vid Kliniken för kirurgi och urologi, Mälarsjukhuset, Eskilstuna, med fokus på rutinerna för kolecystektomi. Statistik avseende recidivfrekvens i pankreatit och andra gallstenskomplikationer på Mälarsjukhuset har tagits fram och jämförts med aktuellt evidensläge och tillgängliga behandlingsriktlinjer.

Tabell 1. Risk för återinläggning på grund av recidiverande pankreatit respektive alla gallstenskomplikationer vid index-kolecystektomi jämfört fördröjd kolecystektomi efter lindrig akut gallstenspankreatit. Alla gallstenskomplikationer = gallstensanfall, koledokussten, kolecystit, kolangit och pankreatit. *I dessa studier definierades index-op som op under samma vårdtillfälle eller inom 14 dagar.

Tabell 2. Antal exkluderade patienter och anledning för exklusion.

Aktuellt evidensläge

En systematisk litteraturgenomgång gjordes i maj 2015. Litteraturgenomgången utformades som en så kallad CAT (Critically Appraised Topic) och frågan som skulle besvaras formulerades: ”Kan tidig kolecystektomi minska risken för återinsjuknande i pankreatit jämfört med fördröjd kolecystektomi efter lindrig akut gallstenspankreatit?”. Tre databaser användes för sökningen; Cochrane, TRIP och PubMed Clinical Queries. Endast artiklar på engelska tillgängliga i fulltext och publicerade 2009 eller senare inkluderades. I Cochrane användes sökorden (MeSH) pancreatitis AND cholecystectomy. I PubMed Clinical Queries användes samma sökord, sökningen begränsades till narrow. Liknande förfarande genomfördes sedan i TRIP med hjälp av PICOfunktionen; P: pancreatitis, I: cholecystectomy, O: recurrence OR mortality OR (intensive care). Dubbletter och irrelevanta artiklar sorterades bort. Resterande artiklar lästes igenom och referenserna i dessa granskades efter eventuella ytterligare relevanta publikationer.

Slutligen återstod fem relevanta artiklar som inkluderades i genomgången. Ett halvår senare, i september 2015 publicerades den dittills första randomiserade studien avseende tidig kontra fördröjd kolecystektomi efter lindrig gallstenspankreatit, den så kallade PONCHOstudien12. Även denna inkluderades i genomgången. Kvaliteten på dessa sex studier7,12,13,14,15,16 värderades utifrån bland annat tidskriftens impact factor, studiedesign, patientgruppernas storlek, redovisning av data, redovisning av statistisk metod och power-beräkning samt brister såsom risk för systematiska fel (bias) och förväxlingsfel (confounding factors). Endast en av de granskade studierna12 var en randomiserad kontrollerad studie och den bedömdes hålla hög kvalitet. En av studierna var en systematisk review13, även den av hög kvalitet. De fyra övriga ingående studierna7,14,15,16 var retrospektiva kohortstudier av varierande vetenskaplig kvalitet. Resultaten från respektive studie sammanfattas i tabell 1. Resultaten i studierna är så gott som samstämmiga även om kvaliteten på studierna alltså varierar.

Sammantaget finns utifrån hittills publicerade data klar evidens för att index-kolecystektomi signifikant minskar risken för återinsjuknande i pankreatit och andra gallstenskomplikationer jämfört med fördröjd kolecystektomi efter en episod av lindrig akut gallstenspankreatit. Flera av studierna tittade också på konverteringsfrekvens, kirurgens upplevda svårighetsgrad på operationen, komplikationsrisk, mortalitet och vårdtid. Det var ingen signifikant skillnad vid index-kolecystektomi jämfört fördröjd kolecystektomi för någon av dessa parametrar, varför kolecystektomi under samma vårdtillfälle är att betrakta som säker.

Retrospektiv journalgenomgång

Samtliga slutenvårdstillfällen under diagnosen pankreatit (ICD-10-SE K85) under åren 2013–2014 vid Kliniken för kirurgi och urologi, Mälarsjukhuset, Eskilstuna identifierades i det elektroniska journalsystemet (NCS Cross, Evry). Flera patienter hade flera vårdtillfällen. Recidiv och dubbletter sorterades bort och endast det första vårdtillfället för varje patient togs med, vilket resulterade i totalt 160 unika patienter. Journaltext, provsvar och radiologiska undersökningar granskades för samtliga patienter och data sammanställdes i en databas som sedan avidentifierades. De patienter som efter denna genomgång bedömdes uppfylla diagnoskriterierna för lindrig akut pankreatit enligt reviderade Atlantaklassifikationen5 samt hade verifierad gallsten på DT eller transabdominellt ultraljud inkluderades i materialet. Totalt exkluderas 120 patienter enligt vad som redovisas i tabell 2. Totalt inkluderades 40 patienter med lindrig akut gallstenspankreatit. Data för dessa individer sammanställdes.

Recidiv i akut pankreatit var primärt utfall. Sekundära utfall var slutenvårdstillfälle eller akutbesök på grund av annan gallstenskomplikation än pankreatit (gallstensanfall, kolecystit, kolangit, koledokussten) och död. Individerna följdes upp från inläggningsdatum för lindrig akut gallstenspankreatit till senaste datum för utfall eller slutet på uppföljningen som sattes till 2016-11-30. De flesta recidiv i pankreatit eller annan gallstenskomplikation inträffade tidigt efter indexvårdtillfället, vilket åskådliggörs i Kaplan-Meierkurvan i tabell 3. Mediantiden till recidiv i pankreatit var 20 dagar. För att beräkna risken för utfallen i relation till genomgången kolecystektomi under uppföljningstiden användes Cox-regressionsanalys. För individer som genomgick kolecystektomi under uppföljningstiden delades uppföljningen i två perioder, där period ett var tiden från inläggning till operation och period två var tiden från operation till förekomst av utfall eller slutet på uppföljningen. Resultaten korrigerades för ålder och kön.

Andelen patienter som genomgått kolecystektomi och recidivfrekvens i pankreatit respektive alla gallstenskomplikationer redovisas i tabell 4. Totalt 65 procent (n=26) av de 40 inkluderade patienterna blev kolecystektomerade under uppföljningstiden. Av dem var det endast en som blev opererad inom 14 dagar. För de patienter som genomgick fördröjd kolecystektomi (det vill säga mer än 14 dagar efter index-inläggning) var tiden till operation i genomsnitt 113 (17–629) dagar. Hela 50 procent (n=13) av patienterna med gallstensutlöst pankreatit som blev opererade fick en ny pankreatit eller annan gallstensrelaterad komplikation i väntan på operation. I gruppen som genomgått kolecystektomi oavsett timing inträffade alla komplikationer utom två före kolecystektomin. Risken för recidiv i pankreatit efter kolecystektomi minskade med 85 procent (RR 0.15; 95 procent CI: 0.03–0.79) jämfört ingen operation (3,8 % jmf 14,3 %). För alla gallstenskomplikationer var den relativa riskreduktionen 80 procent (RR 0.21; 95 % CI: 0.05– 0.80) (7,7 % jmf 21,4 %). Det fanns en avsikt att jämföra risken för återinsjuknande i pankreatit vid tidig (inom 14 dagar) kontra fördröjd kolecystektomi, men det faktum att endast en patient blev opererad inom 14 dagar omöjliggjorde tillförlitlig statistisk jämförelse.

Tabell 3. Andel patienter utan komplikationer i form av pankreatit, gallstensanfall, kolecystit, kolangit, koledokussten eller död sett över tid. Tid 0 motsvarar tid för inläggning vid indexvårdtillfället.

Tabell 4. Återinläggningar och akutbesök på grund av recidiverande pankreatit och alla gallstenskomplikationer vid kolecystektomi inom 14 dagar jämfört med fördröjd operation och ingen operation alls, siffror från Mälarsjukhuset i Eskilstuna 2013–2014.

Sammanfattning

Idag finns evidens för att kolecystektomi under samma vårdtillfälle eller senast inom 14 dagar signifikant minskar risken för återinsjuknande i gallstensutlöst pankreatit och andra gallstensrelaterade komplikationer efter en episod av lindrig akut gallstenspankreatit. Kolecystektomi under under samma vårdtillfälle är inte förenat med ökad risk för perioperativa komplikationer eller konvertering och är således att betrakta som säkert. Av de 40 patienter som vårdades inneliggande på grund av lindrig akut gallstenspankreatit vid Mälarsjukhuset i Eskilstuna under 2013–2014 genomgick totalt 65 procent (n=26) kolecystektomi, varav endast en patient inom 14 dagar. Den patienten fick inga recidiv. Den genomsnittliga tiden till operation var 113 dagar. Nästan hälften av alla patienter (45%) hade återkommande gallstensrelaterade problem efter sin pankreatit. Recidivfrekvensen var högre i gruppen som genomgått kolecystektomi men alla recidiv utom två i den gruppen inträffade i väntan på operation. Av resultaten från journalgenomgången framgår mycket tydligt att kolecystektomi oavsett timing har en starkt skyddande effekt avseende recidiv i pankreatit och andra gallstenskomplikationer. Materialet i denna genomgång är för litet för att kunna påvisa en statistiskt signifikant skillnad i recidivrisk vid tidig respektive fördröjd kolecystektomi. Dock kunde vi visa att recidiven i regel inträffar tidigt efter indexvårdtillfället och majoriteten av recidiven borde därmed också gå att förebygga genom snar kolecystektomi.

Referenser

1. Kullman E. Gallstenspankreatit (Internet). Göteborg: Internetmedicin; 2016 (uppdaterad 2016-06-11; citerad 2016-12-07). Hämtad från: http://www.internetmedicin.se/page.aspx?id=502

2. Greenberg JA, Hsu J, Bawazeer M, Marshall J, Friedrich JO, Nathens A, et al. Clinical practice guidelines: management of acute pancreatitis. J can chir 2016;59(2):128-40.

3. Nguyen GC, Boudreau H, Jagannath SB. Hospital volume as a predictor for undergoing cholecystectomy after admission for acute biliary pancreatitis. Pancreas 2010;39(1):e42-7.

4. Working Group IAP/APA Acute Pancreatitis Guidelines. IAP/APA evidence-based guidelines for the management of acute pancreatitis. Pancreatology 2013;13:e1-e15.

5. Banks PA, Bollen TL, Dervenis C, Gooszen HG, Johnson CD, Sarr MG, et al. Classification of acute pancreatitis – 2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. Gut 2013;62:102-11.

6. Nesvaderani M, Eslick GD, Cox MR. Acute pancreatitis: update on management. Med J Aust 2015;202(8):420-4.

7. Sandzén B, Haapamäki MM, Nilsson E, Stenlund HC, Öman M. Cholecystectomy and sphincterotomy in patients with mild acute biliary pancreatitis in Sweden 1988-2003: a nationwide register study. BMC Gastroenterol 2009;9:80-5.

8. Greenberg JA, Hsu J, Bawazeer M, Marshall J, Friedrich JO, Nathens A, et al. Compliance with evidence-based guidelines in acute pancreatitis: an audit of practices in University of Toronto hospitals. J Gastrointest Surg 2016;20:392-400.

9. Hwang SS, Li BH, Haigh PI. Gallstone pancreatitis without cholecystectomy. JAMA Surg 2013;148(9):867-72.

10. Ihse I, Andersson R, Blind J, Borgström A, Gasslander T, Haglund U et al. Riktlinjer för handläggning av patienter med akut pankreatit. Läkartidningen 2000;97:2216-23.

11. Wu BU, Banks PA. Clinical management of patients with acute pancreatitis. Gastroenterology 2013;144:1272-81.

12. Da Costa DW, Bouwense SA, Schepers NJ, Besselink MG, van Santvoort HJ, van Brunschot S, et al. Same-admission versus interval cholecystectomy for mild gallstone pancreatitis (PONCHO): a multicenter randomised controlled trial. Lancet 2015;386:1261-8.

13. Van Baal MC, Besselink MG, Bakker OJ, van Santvoort HC, Schaapherder AF, Nieuwenhuijs VB, et al. Timing of cholecystectomy after mild biliary pancreatitis, a systematic review. Ann Surg 2012;255:860-6.

14. Johnstone M, Marroitt P, Royle TJ, Richardson CE, Torrance A, Hepburn E, et al. The impact of timing of cholecystectomy following gallstone pancreatitis. Surgeon 2014;12:134-40.

15. Bakker OJ, van Santvoort HC, Hagenaars JC, Besselink MG, Bollen TL, Gooszen HG, et al. Timing of cholecystectomy after mild biliary pancreatitis. Br J Surg 2011;98:1446-54.

16. Nebiker CA, Frey DM, Hamel CT, Oertli D, Kettelhack C. Early versus delayed cholecystectomy in patients with biliary acute pancreatitis. Surgery 2009;145(3):260-4