Centralisering, lymfkörtelutrymning och patientselektion vid esofaguscancerkirurgi
2014-09-29 / Svensk Kirurgi / Volym 72 / Nr 5 / 2014
Professor Jesper Lagergren, Karolinska Institutet, presenterar en sammanfattning av nya forskningsresultat om kirurgi för matstrupscancer som utgår från hans forskningsgrupper i Stockholm och London. Färska studier belyser hur centralisering, patientselektion och lymfkörtelutrymning kan påverka den långsiktiga prognosen hos patienter som opereras för matstrupscancer.
JESPER LAGERGREN
jesper.lagergren@ki.se
Stockholm
Det är sedan tidigare väl etablerat att hög årlig volym av matstrupscancerkirurgi vid enskilda sjukhus och av enskilda kirurger minskar risken för mortalitet i direkt anslutning till operationen. 30-dagarsmortaliteten i Sverige (liksom i många andra länder) är idag så låg som under fem procent, varför det i absoluta tal mätt är få patienter som räddas av centralisering ur ett kortsiktigt postoperativt perspektiv.
Centralisering spelar roll
Ett viktigare utfallsmått av centralisering av kirurgin är istället dess eventuella påverkan på långtidsöverlevnaden, vilken fram till nyligen varit otillräckligt studerad för att säkra slutsatser ska kunna dras. En ny kohortstudie baserad på svenska landsomfattande data visar att långtidsprognosen är relativt starkt kopplad till kirurgens årliga volym av matstrupscancerkirurgi1 . Studien inkluderade 1 335 patienter som opererades för matstrupscancer under perioden 1987–2005 med uppföljning till år 2011. Resultaten justerades för klustereffekter samt för de möjliga störfaktorerna ålder, kön, komorbiditet, tumörstadium, tumörhistologi, neoadjuvant terapi och kalenderperiod. Kirurgvolym hade starkare positiv effekt än sjukhusvolym efter ömsesidig justering. Den relativa risken för mortalitet var 0,78 (95 % konfidensintervall 0,65 till 0,92) vid en jämförelse av kirurger med en både årlig och kumulativ volym över medianen jämfört med kirurger under medianen. Det innebär att överlevnaden var 22 procent högre hos patienter som opererats av kirurger med högre volym.
Parallellt med den svenska studien ovan genomförde vi en nationell studie i England där årlig sjukhusvolym av kirurgi för cancer i matstrupe och magsäck visade sig ha betydande inverkan på långtidsöverlevnaden2 . Studien omfattade 13 189 opererade patienter som opererades under perioden 2004–2008 och resultaten justerades för ålder, kön och komorbiditet. Vi hade inga uppgifter om kirurgvolym eller tumörstadium. De patienter som opererades vid sjukhus med en årlig operationsvolym på över 80 resektioner hade 19 procent bättre överlevnad på lång sikt efter operationen jämfört med de som opererats vid sjukhus med en volym under 20 operationer per år (relativ risk 0,81; 95 % konfidensintervall 0,74 till 0,89).
Sammanfattningsvis finns det enligt beskrivna forskningsstudier anledning att:
• centralisera kirurgin för matstrupscancer till färre kirurger som arbetar vid större centra.
• överväga utökad diagnostik av tumörstadium efter neoadjuvant terapi snarare än före hos patienter med lokaliserad matstrupscancer.
• bedriva mer forskning som kan klarlägga den optimala omfattningen av lymfkörtelutrymning vid kirurgi för matstrupscancer.
Resektat från en patient med Barrett’s esofagus (övre gränsen markerad med pil 1) med ett litet adenocarcinom i distala esofagus (pil 2). Foto: Bruno Walther, Lund.
Kirurgvolym viktigast prognostiskt
Vi har även helt nyligen gjort en meta-analys av tillgänglig forskning om kirurgisk volym och långtidsöverlevnad3 . Meta-analysen inkluderade till slut 13 studier om sjukhusvolym, och bara fyra studier om kirurgvolym. Både hög årlig sjukhusvolym (relativ risk 0,82; 95 % konfidensintervall 0,75 till 0,90) och hög årlig kirurgvolym (relativ risk 0,87; 95 % konfidensintervall 0,74 till 1,02) verkar förbättra långtidsprognosen efter kirurgi för matstrupscancer. Efter ömsesidig justering framstod kirurgvolym som en starkare prognostisk faktor än sjukhusvolym (relativ risk 0,91; 95 % konfidensintervall 0,85 till 0,98 hos högvolymkirurger efter justering för sjukhusvolym).
Undvik peroperativ komplikation
En av flera mekanismer som kan bidra till den förbättrade prognosen vid högre volym av matstrupscancerkirurgi är att kirurger med högre volym har en betydligt lägre risk för accidentell mjältskada (relativ risk 0,58; 95 % konfidensintervall 0,41 till 0,80) och splenektomi på grund av blödning (relativ risk 0,41; 95 % konfidensintervall 0,25 till 0,66) jämfört med kirurger som mer sällan gör matstrupscancerkirurgi. Oplanerad splenektomi ökade i sin tur mortaliteten efter operationen med 29 procent (relativ risk 1,29; 95 % konfidensintervall 1,03 till 1,61). Dessa resultat kommer från en ny svensk kohortstudie av 1679 patienter som opererats för matstrupscancer under perioden 1987–2010 med uppföljning till år 20124 . Resultaten är justerade för potentiella störfaktorer som ålder, kön, tumörstadium, tidigare bukkirurgi, neoadjuvant terapi och kirurgins grad av radikalitet.
Centralisera ytterligare
Dessa studier ger sammantaget ett entydigt vetenskapligt stöd för att centralisering av matstrupscancerkirurgi till färre kirurger som arbetar vid större centra medför en bättre långtidsprognos för patienterna. Eftersom majoriteten av patienter som opereras för matstrupscancer avlider av återfall i sjukdomen är denna effekt av kirurgisk volym betydligt större avseende antal liv som kan räddas jämfört med den tidigare väletablerade effekten på korttidsöverlevnad. En cirka 20 procentig bättre långtidsprognos innebär att ett stort antal liv kan sparas av centralisering. Detta bör stimulera till fortsatt centralisering av matstrupscancerkirurgi i Sverige såväl som internationellt.
Patientselektion inför kirurgi
En kohortstudie från London visar det intressanta resultatet att prognosen efter kirurgi för matstrupscancer styrs mer av tumörstadiet efter preoperativ kemoterapi än det primära tumörstadiet innan behandlingen påbörjades5 . Studien utfördes i samarbete mellan St. Thomas’ Hospital i London (ingår i det akademiska hälsovetenskapliga centrat King’s Health Partners) och Royal Marsden Hospital i London. I denna prospektiva studie inkluderades 584 patienter som opererades för matstrupscancer under åren 2000–2010 (80 % adenocarcinom). Om en tumör exempelvis svarade bra på kemoterapi och kunde nedgraderas i tumörstadium eller tillväxte till ett mer avancerat tumörstadium predikterade detta prognosen betydligt bättre än det ursprungliga tumörstadiet. Resultaten justerades för de möjliga störfaktorerna ålder, tumörstadium, tumörens differentieringsgrad, kärlinvasion, resektionsradikalitet och kirurgisk approach.
Dessa resultat indikerar att vi kanske borde satsa mer på diagnostik av tumörstadium efter genomförd neoadjuvant terapi istället för före sådan behandling. Vid den primära diagnostiken kanske det räcker med datortomografi för att utesluta patienter med fjärrmetastaser och erbjuda neoadjuvant terapi till övriga patienter som bedöms vara potentiella kandidater för kurativ behandling. Efter denna terapi kan sedan mer avancerad diagnostik vara befogad med till exempel PET-CT, kompletterat med endoskopiskt ultraljud med punktion av körtlar och laparoskopi vid behov. Detta tillvägagångssätt skulle kunna minska kirurgi av patienter som inte har någon nytta av den, lika väl som den kan medföra en ökad användning av kirurgi hos patienter som initialt kanske inte skulle bedömas vara kandidater för sådan behandling, men svarar väldigt bra på neoadjuvant terapi. Det behövs dock mer forskning innan en sådan ny diagnostikregim kan rekommenderas i klinisk praxis.
Rekonstruktion med en ventrikeltub anastomoserad till proximala esofagus i övre delen av brösthålan (övre pilen) med staplerrad markerad (nedre pilen). Foto: Bruno Walther, Lund.
Lymfkörtelutrymning
En ny nationell svensk kohortstudie (opublicerad) bekräftar den redan väletablerade starka prognostiska betydelsen av förekomst och antal lymfkörtelmetastaser hos patienter som opereras för matstrupscancer6 . Ett resultat som gick på tvärs mot vår hypotes var dock att prognosen var oberoende av antalet lymfkörtlar som tagits bort och undersökts. Studien inkluderade 1 044 patienter som genomgått radikal kirurgi (utan tumör i resektionsränder) för matstrupscancer i Sverige under perioden 1987–2010 med uppföljning till år 2012. Resultaten justerades för de möjliga störfaktorerna ålder, kön, komorbiditet, T-tumörstadium, neoadjuvant terapi, kirurgvolym och kalenderperiod. När antal lymfkörtlar analyserades som en kontinuerlig variabel fanns ingen association med mortalitet (relativ risk 1,00; 95 % konfidensintervall 0,99 till 1,01). Avsaknad av samband med mortalitet sågs också när antalet lymfkörtlar analyserades i kategorier i kvartiler. Det fanns inga samband heller i olika strata av T-stadier eller kalenderperioder. Preliminära analyser av 604 patienter från en kohortstudie baserad på data från St. Thomas’ Hospital i London visar mycket likartade resultat (opublicerade data).
Avsaknad av påverkan på överlevnad med större omfattande lymfkörtelutrymning är ett provokativt resultat eftersom det ifrågasätter värdet av extensiv lymfkörtelutrymning i samband med kirurgi för matstrupscancer. Å andra sidan är evidensen som stöder en extensivare körtelutrymning begränsad. Mer extensiv kirurgi medför dessutom ett ökat trauma som i sin tur medför ökad risk för komplikationer och sjuklighet, och negativa effekter på bestående symtom och livskvalitet kan inte heller uteslutas, men behö- ver studeras. Om ytterligare studier bekräftar dessa resultat är det tänkbart att framtida kirurgi för matstrupscancer kommer att följa den utveckling som skett i den kirurgiska behandlingen av bröstcancer, där körtelutrymningen idag utförs betydligt mer selektivt och skräddarsytt än vad som tidigare var fallet.
Referenser
1. Derogar M, Sadr-Azodi O, Johar A, Lagergren P, Lagergren J. Hospital and surgeon volume in relation to survival after esophageal cancer surgery in a population-based study. J Clin Oncol 2013;31:551-7.
2. Coupland VH, Lagergren J, Allum W, Lüchtenborg M, Møller H. Hospital volume, proportion resected and survival from oesophageal and gastric cancer: Population-based study in England, 2004- 2008. Gut 2013;62:961-6.
3. Brusselaers N, Mattsson F, Lagergren J. Hospital and surgeon volume in relation to long-term survival after oesophagectomy: systematic review and meta-analysis. Gut 2013 Nov 22. [Epub ahead of print].
4. Derogar M, Sadr-Azodi O, Lagergren P, Lagergren J. Splenic injury during resection for esophageal cancer: Risk factors and consequences. Ann Surg 2014 May 2. [Epub ahead of print].
5. Davies AR, Gossage JA, Smyth E, Mattsson F, Lagergren J, Maisey N, Cunningham D, Allum WH, Mason RC. Tumour stage after neo-adjuvant chemotherapy determines survival in adenocarcinoma of the oesophagus and oesophago-gastric junction. J Clin Oncol (in press).
6. van der Schaaf M, Johar A, Wijnhoven B, Lagergren P, Lagergren J. Extent of lymph node removal during esophageal cancer surgery and survival. Manuskript.