Preoperativ cytostatikabehandling vid bröstcancer
2014-09-29 / Svensk Kirurgi / Volym 72 / Nr 5 / 2014
Under kirurgveckan 2014 i Karlstad anordnade bröstkirurgernas delförening ett symposium om det högaktuella ämnet preoperativ cellgiftsbehandling. Moderator vid det välbesökta symposiet var Lisa Rydén från kirurgkliniken i Lund och inbjudna talare var onkolog Niklas Loman, patolog Dorthe Grabau och radiolog Sophia Zackrisson, alla från Skånes Universitetssjukhus i Lund. Refererar gör Fredrik Wärnberg, Uppsala.
FREDRIK WÄRNBERG
fredrik.warnberg@akademiska.se
Uppsala
Lisa Rydén började med en historisk tillbakablick men refererade också till en alldeles färsk översiktsartikel i British Journal of Surgery1 . Vi är många som varit med om att använda preoperativ cytostatika för att göra tumörer operabla och vi har tidigare fått höra att man åtminstone inte försämrar överlevnaden.
Onkologens synpunkter
Nu har indikationen stärkts i Socialstyrelsens (SoS) riktlinjer för cancersjukvård2 och möjligheten till bröstbevarande kirurgi i stället för mastektomi anges som ett argument för att ge cellgifterna före operation berättade Niklas Loman i sin inledning. Det innebär att många fler kvinnor kan bli föremål för denna typ av behandling. Är det då inte farligt att vänta med operation? En metaanalys av Cochraneinstitutet i Köpenhamn från 20123 svarade nej på denna fråga. Överlevnaden är lika om cytostatika ges före eller efter operation men den lokala återfallsrisken ökar något (HR, 1,12; 95% CI, 0,92 -1,37). Biverkningar av cellgiftsbehandlingen blir också färre om den ges före operation. Dessvärre verkar det som om operationsrelaterade biverkningar istället ökar.
Prognostisk information
En annan fördel med preoperativ cellgiftsbehandling anses vara att man får prognostisk information baserat på svaret av behandlingen. Man har sett att risken för död och återfall är halverad hos de patienter som svarat på behandlingen, det vill säga komplett patologisk remission. Den patologiska remissionen används som surrogatmarkör för sjukdomsfri överlevnad och död av alla orsaker och det har visat sig att cellgifter preoperativt ger allra bäst resultat hos de med bröstcancer som tillhör de molekylära subgrupperna HER2+ och trippelnegativ (TN) cancer. Förutom surrogatmarkören patologisk remission har man också sett att prognosen är bättre för de patienter där proliferationen i tumören blivit lägre när man jämfört före och efter cellgiftsbehandling även om tumören inte gått helt i regress.
Respons-styrd behandling
Tanken är förstås att man skall kunna styra eller justera sin behandling utefter responsen på insatt terapi. Ett exempel på detta är GepardTrio studien4 där man efter två kurer av TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide) randomiserade de med dålig respons till antingen fyra kurer NX (vinorelbine, capecitabine) eller ytterligare fyra kurer TAC. De med responsstyrd behandling hade en bättre överlevnad efter åtta år. Det finns också data som visar att om man kommer in med cellgifter snabbt så går det bättre för patienterna. Som exempel tog Niklas Loman en retrospektiv studie från MD Andersen5 med fler än 6 000 patienter där man såg att prognosen var sämre om cellgiftsbehandling startades mer än 60 dagar efter operation. Det var alltså inte en studie där neoadjuvant terapi användes.
Loman fortsatte med att diskutera om preoperativ kemoterapi är mer effektivt i vissa fall. Det verkar ju som om HER2+ och TN-tumörer svarar bäst. Niklas ansåg att man kan inkludera ett par hundra patienter i stället för flera tusen, som vi gör nu när vi ska studera nya behandlingsalternativ, för att få tillförlitliga svar. Tillvägagångssättet är som i GerparTrio studien. Man ger standard kemoterapi före operation och efter operation randomiserar man de som inte svarat till fortsatt standard eller till den experimentella behandlingen. Loman presenterade också ett mycket tilltalande studiealternativ där tanken är att man skall kunna inkludera patienter även från centra där man är mindre benägen att ge cellgiftsbehandling preoperativt. Det skulle helt enkelt vara möjligt att randomisera till standard terapi versus experimentell behandling, antingen före kirurgi eller efter kirurgi. På detta sätt kan alla patienter tillföra data.
Slutligen sammanfattade Niklas Loman med att ange vad som är den närmaste framtidens mål för oss. Vi måste kunna välja ut de som inte skall ha någon kemoterapi alls. Vi ska ge rätt behandling till rätt patient och vi skall dessutom kunna styra behandlingen beroende av respons.
Patologens synpunkter
Dorthe Grabau gav oss matnyttiga tips om preoperativ provtagning och postoperativ handläggning av preparat. Före operation görs grovnålsbiopsi för att kunna subgruppera tumören med hjälp av biomarkörer och för att verkligen se att det är en invasiv cancer. För en gradering enligt Elston-Ellis krävs det en bra biopsi och överensstämmelsen är bara 70 procent mellan biopsier och operationspreparat. Preoperativt skall man märka ut tumörläget, dels för att underlätta för patologen vid utskärning av operationspreparatet om behandlingen lett till bra respons, men också för att möjliggöra bröstbevarande kirurgi. Dorthe Grabau poängterade också vikten av att undersöka axillen i staging-syfte före behandlingen sätts in. Ultraljud med finnålspunktion (FNA) av misstänkta körtlar görs på de flesta ställen och när man har en kliniskt och ultraljudsmässigt fri axill gör man sentinelnode-biopsi (SNB) preoperativt. I dagsläget kan man inkludera dessa patienter i den studie som drivs från Södersjukhuset i Stockholm. Efter operation görs preparatröntgen och indikering för patologen. Man bör upprepa utvärdering av biomarkörer och om tumören gått helt i regress kan detta göras på axillmetastaser i vissa fall.
Radiologens synpunkter
Sophia Zackrisson fokuserade på respons-evaluering med bilddiagnostik. Standard för evaluering är mammografi och ultraljud. Det är ofta svårt att bildmässigt ge bra information om den morfologiska responsen och korrekta storleksmätningar. Något som kommer mer och mer är undersökningar som bedömer morfologi och funktion i tumören. Magnet Resonans Undersökning (MR) är en sådan typ av undersökning och bland annat i Promix studien har man jämfört mammografi, ultraljud och MR i en liten serie av patienter. Här hänvisade Sophia till en review-artikel för den som vill veta mer om MR6 . Andra typer av undersökningar är till exempel PET/CT, kontrastförstärkt ultraljud och molekylär imaging som alla kräver mer utvärdering. En svårighet är också att värdera resultaten då kriterier för respons inte alltid är solklara. Sophia berättade också om spännande forskning på området bilddiagnostik vid bröstcancer i allmänhet. Hon nämnde 3D mammografi som verkar bättre på just storleksbedömning. Många undersökningar är dyra och i många fall saknas ännu evidens, men forskningsområdet verkar sjuda av aktivitet
Kirurgens synpunkter
Lisa Rydén avslutade med att ge några kirurgiska aspekter. Först axillstaging där SNB görs före kemoterapin på dem med kliniskt och ultraljudsmässigt fri axill. Är SN fri från metastas görs ingen axillutrymning efter kemoterapin. Vid positiv SN studerar man i den studie från Stockholm som nämnts ovan även värdet av en ny SNB och om det är möjligt att låta bli axillutrymning på dem som nu har en fri SN. Hur ser det ut i Sverige när det gäller hur många mastektomier som undviks tack vare en preoperativ cellgiftsbehandling frågade sig Lisa. Vi vet inte. För att kunna studera detta måste vi dokumentera operationsindikation innan den neoadjuvanta behandlingen, och sedan omvärdera beslutet om mastektomi, samt även dokumentera detta. Det är inget vi idag fångar i vårt nationella bröstcancerregister. I den tyska GeparQuintostudien7 var frekvensen av bröstbevarande kirurgi 70 procent. Slutligen diskuterades hur man bäst indikerar tumören innan behandling så att bröstbevarande kirurgi görs möjlig. Det saknas evidens om vilken metod som är att föredra.
Vi som var där tackar för ett mycket tankeväckande och stimulerande symposium.
Referenser
1. Kümmel S et al. Surgical treatment of primary breast cancer in the neoadjuvant setting. Br J Surg. 2014 Jul;101(8):912-24.
2. Nationella riktlinjer för bröst-, prostata,tjocktarms- ochändtarmscancervård 2014 – Stöd för styrning och ledning. Artikelnummer: 2014-4-2. ISBN: 978-91-7555162-3
3. van der Hage JH et al.Preoperative chemotherapy for women with operable breast cancer. Cochrane summaries, 2012.
4. von Minckwitz G et al. German Breast Group.In vivo chemosensitivity-adapted preoperative chemotherapy in patients with early-stage breast cancer: the GEPARTRIO pilot study. Ann Oncol. 2005 Jan;16(1):56-63.
5. Gagliato D de M et al. Clinical impact of delaying initiation of adjuvant chemotherapy in patients with breast cancer. J ClinOncol. 2014 Mar 10;32(8):735-44.
6. Marinovich ML et al. Early prediction of pathologic response to neoadjuvant therapy in breast cancer: systematic review of the accuracy of MRI. Breast. 2012 Oct;21(5):669-77.
7. Gerber B et al. Surgical outcome after neoadjuvant chemotherapy and bevacizumab: results from the GeparQuinto study (GBG 44). Ann SurgOncol. 2014 Aug;21(8):2517-24.
Moderator Lisa Rydén.
Niklas Loman.
Dorthe Grabau.
Sophia Zackrisson.