Klinisk genetik

2017-11-08 / Svensk Kirurgi / Volym 75 / Nr 5 / 2017

Familjens betydelse för kirurgen – praktisk klinisk genetik

Klinisk genetik är liten specialitet med växande betydelse och den har allt fler beröringspunkter med andra specialiteter. Familjen har betydelse, för kirurger är det viktigt att tänka på ärftlighet framför allt vid kolorektalcancer och bröstcancer. Denna artikel berör kolorektalcancer, ärftlig bröstcancer kommer att behandlas i en senare artikel.

ERIK BJÖRCK
erik.bjorck@ki.se
Stockholm

Varför fick just jag cancer? Det är en vanlig fråga som är svår att besvara i det enskilda fallet, men vanligtvis är det korrekta svaret att vi inte vet. Hos en liten andel av patienterna kan vi finna svaret genom en genetisk utredning. En tumör utvecklas på grund av ackumulation av ett stort antal mutationer i vävnaden vilka gör att den så småningom övergår i cancer. I grunden är cancer således en förvärvad genetisk sjukdom som beror på fler och fler förändringar i cellen då den delar sig. Alla dessa förändringar eller mutationer är strikt lokaliserade i tumören och finns inte i resten av kroppen.

Familjehistoria vanligt

Vid kolorektal cancer finns det en familjehistoria i drygt en femtedel av familjerna. Det beror i grunden på en kombination av arv och miljö men hos cirka fem procent av alla individer med kolorektalcancer finns det en medfödd mutation i alla kroppens celler som predisponerar för cancersjukdom. Exempel på dessa sjukdomar ses i faktaruta 1. Huvudmanifestation vid dessa cancersyndrom är kolorektal cancer, men även andra cancerformer kan föreligga. Det är vanligt att det finns oro för att utveckla cancer när flera i familjen insjuknat i cancer. För att bemöta dessa funderingar finns det onkogenetiska mottagningar på de orter där det finns klinisk genetik. Mottagningarna finns i Umeå, Uppsala, Stockholm, Linköping, Göteborg och Lund. Indikation för remiss finns i faktaruta 21 .

Onkogenetiskt arbetssätt

En onkogenetisk mottagning jobbar med i huvudsak två frågor: Finns det en monogen orsak till att det finns cancer i familjen? Behövs någon form av kontrollprogram för att förebygga cancer i familjen? Traditionellt har det varit dyrt och tekniskt komplicerat att analysera om en individ har en medfödd ärftlig sjukdom. Ett grundläggande problem har därför varit att veta vilka individer som bör analyseras genetiskt. En väl genomgången familjehistoria med debutålder och cancerdiagnos hos släktingar utgör grunden för att välja ut dem som bör analyseras genetiskt. Låg debutålder och flera i familjen med kolorektal cancer stärker indikation för utredning. Om det finns en familjehistoria för andra associerade former av cancer (se faktaruta 2) stärks också indikationen för genetisk testning. I takt med att det sker en snabb teknikutveckling blir dessa analyser både mer lättillgängliga och billigare, vilket kommer att leda till att fler genetiska analyser genomförs

Faktaruta 1

Monogena sjukdomar som orsak till kolorektal cancer

  • Lynchs syndrom – MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
  • Familjär adenomatös polypos – APC
  • MUTYH-associerad polypos – MUTYH
  • Juvenil polypos – SMAD4, BMPR1A
  • Peutz-Jeghers syndrom – STK11
  • Cowdens syndrom – PTEN

Faktaruta 2

Vem ska remitteras för onkogenetisk bedömning?

  • Individ/familj där någon insjuknat i kolorektal eller endometriecancer före 50 års ålder.
  • Individ/familj med två eller flera personer med kolorektal cancer.
  • Individ/familj med två eller flera personer med maligna tumör associerade till ärftlig kolorektal cancer – endometrium, ovarier, tunntarm, ventrikel, övre urinvägar eller hjärntumör.
  • Individ med kolorektal cancer och tidigare eller samtida cancer i endometrium, ovarier, tunntarm, ventrikel, övre urinvägar eller hjärntumör.
  • Individ med tio eller fler kolorektala polyper.

Figur 1. Familj med Lynchs syndrom och mutation i MLH1.

Lynchs syndrom

Lynchs syndrom är den vanligaste orsaken till ärftlig kolorektal cancer (Fig 1). Den förklarar två till fyra procent av all kolorektal cancer och den ger även en ökad risk för endometrie-, ovarial-, ventrikel- och tunntarmscancer. De två tumörtyperna som dominerar är dock kolorektaloch endometriecancer. Sjukdomen beror på mutationer i DNA-reparationsgenerna MLH1, MSH2, MSH6 och PMS2 som gör att ett stort antal mutationer ackumuleras i tarmepitelet och en tumör så småningom riskerar att utvecklas. Det står alltmer klart att familjehistorien inte är tillräcklig för att fånga upp alla individer med Lynchs syndrom. Ett helt annat angreppssätt är att titta direkt i tumören med immunohistokemifärgning (IHC) för de gener som orsakar Lynchs syndrom. Om denna färgning visar fynd förenligt med Lynchs syndrom (Fig 2) ska individen utredas genetiskt. Diagnosen Lynchs syndrom ställs efter man har påvisat en säker sjukdomsframkallande mutation i någon av generna MLH, MSH2, MSH6 och PMS2. I Storbritannien publicerades National Institute for Health and Care Excellence (NICE) i februari 2017 en rekommendation att all koloncancer ska screenas med immunhistokemi, och att detta är kostnadseffektivt2 . American Society of colon and rectal surgeons3 rekommenderar istället att man genomför IHC på alla individer med koloncancer under 70 års ålder samt individer som har en familjehistoria. Det slutgiltiga syftet denna screening är att med genetisk undersökning identifiera individer med Lynchs syndrom och i förlängningen deras släktingar, för att på så sätt förebygga koloncancer. IHC är den metod som är lättast tillgänglig men inom en snar framtid kommer alternativa diagnostiska metoder finnas tillgängliga som tumörsekvensering. En annan utvecklingslinje är att göra IHC redan på biopsin i samband med den diagnostiska koloskopin för att vid positiva fynd sedan göra en snabb utredning avseende Lynchs syndrom. Eftersom IHC vid Lynchs syndrom inte ännu är generellt etablerat i Sverige så kommer det ta ett tag innan detta är möjligt. Profylaktisk behandling med relativt höga doser av acetylsalicylsyra har visat minska risken att insjukna i kolorektalcancer vid Lynchs syndrom men detta är än så länge ingen standardbehandling utan bör endast förskrivas i i studieform eller i samråd med läkare som är van att handlägga Lynchs syndrom.

Figur 2. Avsaknad av MLH1 (vänster) och PMS2 (höger) canceromvandlat kolonepitel, cellerna i stromat visar normal infärgning. Foto: Sam Ghazi.

Kirurgi vid Lynchs syndrom

American Society of colon and rectal surgeons3 har nyligen publicerat rekommendationer för kirurgi vid Lynchs syndrom. I korthet går dessa ut på att det finns måttligt starka evidens för total kolektomi vid koloncancer för att minska risken för framtida cancer. Vid rektalcancer är evidensgraden lägre för nyttan av en total kolektomi, men detta kan övervägas i samråd med patienten. Kontrollalgoritmer För majoriteten av individer så finner man ingen genetisk orsak till koloncancern och då uppkommer ofta frågan om vilka släktingar som ska kontrolleras. För att underlätta dessa bedömningar och sörja för lika vård har Svensk förening för medicinsk genetik tagit fram rekommendationer hur man handlägger olika ärftliga cancersjukdomar (faktaruta 3). Dessa rekommendationer finns på hemsidan för Svensk förening för medicinsk genetik1 samt i vårdprogrammet för kolorektal cancer.

Säkra DNA

Något som ofta glöms bort är att säkra att DNA sparas för framtiden då man står inför en palliativ situation. Det kan få en oerhörd stor betydelse för andra i familjen i framtiden, och då den sjuka individen får detta klart för sig brukar det inte vara svårt att få ta ett blodprov. Provet skickas till närmaste kliniska genetiska avdelning. Om du har frågor kring en specifik familj tveka inte att kontakta klinisk genetik. Sammanfattningsvis finns det några grundläggande saker som en kirurg bör tänka på kring ärftlighet och cancer: • Fråga efter cancerdiagnos hos släktingar (syskon, barn, föräldrar och far-/morföräldrar och dokumentera detta i journalen). • Remittera unga patienter med koloncancer och de familjer där det finns flera fall till onkogenetisk mottagning. • Det är viktigt att säkra DNA inför eventuell framtida diagnostik speciellt hos unga palliativa patienter. • Överväg total kolektomi om patient med Lynchs syndrom ska opereras för koloncancer.

Referenser

1. www.sfmg.se

2. www.nice.org.uk/guidance/dg27 3. Herzig DO, Buie WD, Weiser MR, You YN, Rafferty JF, Feingold D, Steele SR. Clinical Practice Guidelines for the Surgical Treatment of Patients With Lynch Syndrome. D. Dis Colon Rectum 2017; 60: 137–143

Faktaruta 3

Vem ska remitteras för regelbundna koloskopier när Lynchs syndrom inte bedöms föreligga?

  • Ett syskon/förälder/barn med kolorektal cancer innan 50 års ålder (vid diagnos): koloskopi var femte år.
  • Ett syskon/förälder/barn med kolorektal cancer vid 50–60 år: engångskoloskopi senast vid insjuknandeåldern för släktingen.
  • Ett syskon/förälder/barn med kolorektal cancer över 60 års ålder: ingen koloskopi.
  • Två syskon/föräldrar/barn varav en minst under 60 år vid diagnosen: koloskopi var femte år.
  • Två syskon/föräldrar/barn varav en som är äldre 60 år vid diagnosen: engångskoloskopi senast vid insjuknandeålder för släktingen.
  • Tre eller fler syskon/förälder/barn: koloskopi var femte år.