Metastaskirurgi i hjärnan – vad bör allmänkirurgen känna till?

2017-11-08 / Svensk Kirurgi / Volym 75 / Nr 5 / 2017

Gränsen för vilka cancermanifestationer som det är meningsfullt att behandla flyttas ständigt. Intrakraniella metastaser har vissa gemensamma egenskaper symtommässigt, diagnostiskt och ur terapisynpunkt, som är bra att känna till som patientansvarig kirurg. Inte minst då patienter blir alltmer upplysta.

MATS RYTTLEFORS
mats.ryttlefors@akademiska.se
Uppsala

GÖRAN HESSELAGER
goran.hesselager@akademiska.se
Uppsala

Prognosen för patienter som drabbats av de vanligaste cancersjukdomarna har förbättrats under de senaste 30 åren. Förlängd överlevnad för patienter med cancer kan förklaras av tidigare upptäckt av sjukdomen och bättre behandling. Mer rigorösa uppföljningsstrategier med mer sofistikerade och känsliga avbildningstekniker har också bidragit till att man hittar recidiv och tecken till spridning i ett tidigare skede. Nya onkologiska behandlingsalternativ har visat sig effektiva även vid avancerad sjukdom och ytterligare förbättrat prognosen med följden att patienter idag ofta lever längre efter påvisad spridning. Både förekomsten och upptäckten av hjärnmetastaser har således ökat under åren. Därtill har patienter och anhöriga blivit mer upplysta, söker själva upp kunskap på nätet och är inte bara bättre rustade att ta ställning till behandlingsalternativ utan ställer också högre krav på vården. Detta har lett till att vi på neurokirurgiska kliniker numera blir tillfrågade om ställningstagande till operation av intrakraniella cancermetastaser i långt större utsträckning idag än för bara 10–15 år sedan. Förbättrad överlevnad i spridd tumörsjukdom för vissa cancersjukdomar gör kirurgi av hjärnmetastaser till en del av den totala behandlingen. Vi vill i denna korta översikt ge en bakgrund samt vår bild av vad en allmänkirurg, som handlägger och opererar den primära cancersjukdomen, bör känna till om möjligheter och begränsningar vid intrakraniell cancermetastaskirurgi.

Förekomst av hjärnmetastaser

Den exakta förekomsten av hjärnmetastaser vid cancersjukdom är okänd. Oavsett på vilket sätt man i epidemiologiska studier har räknat fram incidensen är det sannolikt att man undervärderar den sanna incidensen, eftersom man troligtvis missar patienter med asymtomatiska metastaser som inte blir rutinmässigt undersökta med neuroradiologi, samt patienter, som förvisso har neurologiska symtom, men där utredning med neuroradiologi inte utförs om patienten anses vara i ett allmänt för dåligt status. Därtill upptäcks sällan hjärnmetastaser post-mortem på grund av den låga obduktionsfrekvensen3 . I obduktionsstudier har man visat förekomst av intrakraniella metastaser upp till 24 procent av alla undersökta post-mortem12.

Ungefär 20–40 procent av patienter med cancersjukdom utvecklar under sjukdomens förlopp hjärnmetastaser2,3,7,9,11,12,16. Hos över 70 procent av dessa kan man påvisa multipla intrakraniella metastaser9,10,14. Mer än två tredjedelar av patienterna diagnostiseras med hjärnmetastas inom ett år från tidpunkten från cancerdiagnosen13. De cancerformer som har störst benägenhet att metastasera till hjärnan är lungcancer (17 %), njurcancer (11 %), melanom (8 %), bröstcancer (5 %), och kolorektal cancer (1,4 %), där siffran inom parentes anger andelen patienter med den specifika cancersjukdomen som har spridning till hjärnan.

Om man ser det från ett diagnostiskt perspektiv är hjärnmetastaser den absolut vanligaste tumörsjukdomen i hjärnan. Det anges ofta att cancermetastaser är tio gånger vanligare än primära hjärntumörer (gliom)9 . Av konstaterade hjärnmetastaser är knappt hälften (48 %) från lungcancer, 15 procent från bröstcancer, 9 procent från melanom och 5 procent från kolorektal cancer, medan 13 procent utgörs av flera andra cancerformer med lägre frekvens, bland annat njurcancer, urotelial cancer och prostatacancer och i elva procent kan man inte fastställa histologiskt ursprung av primärtumören9 . I detta sammanhang är det värt att notera att prostatacancer mycket sällan metastaserar till hjärnan, men på grund av dess vanlighet är det inte sällan vi ser prostatacancer som metastaserat intrakraniellt, då oftast till meningier (dura) eller skallben med tumörinfiltration in i hjärnparenkymet.

Hur ser de ut kliniskt?

Nydebuterade neurologiska symtom hos en patient med tidigare känd eller aktuell cancersjukdom skall föranleda neuroradiologisk undersökning, företrädesvis magnetkamera med kontrast. De kliniska symtomen varierar beroende på lokalisation och storlek av tumören. Symtomen kan vara fokala (pares, sensorikstörning, dysfasi, synfältsbortfall), regionala (dysfasi, kognitiva störningar) eller globala (huvudvärk, illamående, trötthet). Vanligaste symtomet är huvudvärk, vilket också är mer vanligt vid multipla metastaser och metastaser i bakre skallgropen. Näst vanligast debutsymtom är motorisk påverkan i någon grad, från fumlighet i hand eller fot till uttalad hemipares. Cirka 10 procent debuterar med epileptiska anfall.

Bild 1. MR T1 med kontrast. Metastas från lågdifferentierat carcinom till höger lillhjärnshemisfär.

Bild 2. MR T1 med kontrast. Multipla metastaser från adenocarcinom.

Bild 3. CT utan kontrast. Hemorrhagisk metastas från melanom.

Hur ser de ut radiologiskt?

Då spridningen av tumörceller till hjärnan sker hematogent via artärkärlträdet finns predilektionsställen i hjärnan där metastaser är vanligast förekommande. Där artärer förgrenar sig och minskar i diameter i gränsen mellan vit och grå substans finns större risk att tumörembolin får fäste. Fördelningen av metastaser följer den relativa bloddistributionen i hjärnan så att cirka 80 procent förekommer i storhjärnshemisfä- rerna, cirka 15 procent i lillhjärnan och cirka fem procent i hjärnstammen. En primär hjärntumör i lillhjärnsparenkymet är sällsynt hos vuxna varför en nyupptäckt tumörsuspekt förändring här med stor sannolikhet är en metastas. På kontrastförstärkt datortomografi eller magnetkameraundersökning är den metastastypiska bilden en rundad välavgränsad kontrastladdande expansivitet med central nekros belägen subkortikalt med måttligt till uttalat perifokalt ödem (Bild 1)(Bild 2). Differentialdiagnostiskt kan både högmaligna gliom och abscess ha en snarlik bild. Vanligen har gliom en något mer oregelbunden form och kontrastladdning och abscesser tenderar att ha en tunnare kontrastladdande kapsel. Även lymfom som i de flesta fall har en homogen kontrastladdning och oftast är belägna periventrikulärt i den djupa vita substansen kan ibland ha ett atypiskt utseende och kan därför härma en metastasbild.

Melanommetastaser och njurcancermetastaser är vanligen hemorrhagiska, oftast tydligt högattenuerande på nativ datortomografi (Bild 3) och T1-viktade magnetkamerasekvenser samt låg signal på T2. Det är relativt vanligt förekommande att de debuterar med en intracerebral blödning.

Prostatacancer tenderar att metastasera mer till skallben med destruktion av benstrukturer, överväxt på hjärnhinnor och sekundär inväxt in i hjärnparenkymet (Bild 4a och 4b). Även andra cancerformer metastaserar till hjärnhinnorna och skallben och kan ibland vara svåra att differentiera mot meningiom.

Naturalförlopp

Naturalförloppet vid cancersjukdom med påvisad spridning till hjärnan med en eller flera metastaser är uttalat pessimistisk. Medianöverlevnaden utan behandling eller med symtomlindrande kortisonbehandling är endast en–två månader1,2,6,9. De flesta av dessa patienter dör som direkt resultat av den intrakraniella tumö- ren till följd av tumörtillväxt och progress av ödem, som leder till stigande intrakraniellt tryck och slutligen inklämning. Kliniskt ses progress av huvudvärk, illamående, förvirring och tilltagande medvetandesänkning.

Vilka patienter skall opereras?

Flera faktorer spelar in vid bedömning om vilka patienter som bedöms ha nytta av operation:

Känd primärtumör? Prognos? Om patienten har levt med sin primärtumör i flera år även med spridning och om ytterligare effektiv onkologisk behandling finns att ge, talar detta för att man kan förlänga överlevnad och minska symtom om man tar bort den intrakraniella metastasen. Detta till skillnad från om patienten har en cancer som fortskrider snabbt trots full tillgänglig behandling.

Generell spridning extrakraniellt? Om det ses en utbredd tumörspridning i andra organ och det inte finns någon effektiv onkologisk behandling talar detta mot kirurgi. I låg frekvens ses även leptomeningial carcinomatos, som i sig inte är kirurgiskt åtgärdbart, men kan leda till en likvorcirkulationsstörning. Ibland kan då en diskussion om shuntbehandling uppstå men indikationen här är ytterst tveksam. Dels är det stor risk att den förhöjda protein/ cell halten i likvor blockerar shuntsystem inom kort och det finns framför allt spridningsrisk till bukhålan.

Performance status? Patienter som är aktuella för kirurgi bör ha en Karnofsky score ≥60, eller WHO score ≤2, det vill säga, att även om patienten har symtom är hen uppegående mer än hälften av den vakna tiden. För återhämning och kort konvalescens måste det också finnas förutsättningar för att patienten snabbt skall kunna mobilisera. Man kan generellt acceptera något sämre utgångsstatus om man misstänker att den kliniska försämringen i första hand beror på ett omgivande tumörödem.

Lokalisation i hjärnan? För att erbjuda operation måste det finnas rimlig chans att tumören skall kunna exstirperas utan överhängande risk för nya eller kraftigt förvärrade neurologiska symtom. Därför är metastaser belägna på avstånd från elokventa områden och nära hjärnytan mest gynnsamma att exstirpera. Det kan ändå vara möjligt att exstirpera djupare metastaser, eller tumörer i anslutning till elokventa områden med utnyttjande av speciella approacher, men självklart är morbiditetsriskerna då högre (bild 5a och 5b).

Storlek? Stora expansiva tumörer som orsakar uttalade symtom eller överhängande risk för inklämning och snar död, men där patienten i övrigt har gynnsamma faktorer för längre överlevnad, stärker indikation för operation. Mindre tumörer hos patienter med känd grundsjukdom kan ofta med fördel behandlas med stereotaktisk strålkirurgi.

Lillhjärna vs storhjärna? Tumörer i bakre skallgropen orsakar snabbt symtom och överhängande risk för inklämning på grund av den begränsade volymen i bakre skallgropen. Exstirpation av en sådan metastas erbjuder snabb symtomlindring och minskad risk för omedelbar inklämning och kan även möjliggöra strålbehandling, som annars inte hade varit möjlig på grund av risken för svullnad och inklämning.

Växt genom dura och skallben? Detta har betydelse då tumören kan spridas ytterligare subkutant och växa ut i eller genom huden med sårbildning och infektionsrisk. Om dessa tumörer opereras, måste man ha en tydlig plan för hur slutningen ska ske redan från början, då man behöver täcka defekten i dura och ben med nytt material. Det kan bli aktuellt med svängda eller fria vaskulariserade lambåer förutom sedvanligt syntetiskt kranioplastikimplantat och durasubstitut.

Bild 4a och 4b. CT med kontrast mjukdelsfönster (4a) och skelettfönster (4b). Prostatacancermetastas till skallbenet temporalt vänster med destruktion av skallben och inväxt i dura och hjärna samt växt i mjukdelar extrakraniellt.

Singel metastaser

Patienter med känd cancersjukdom och endast en radiologiskt påvisbar metastas i hjärnan bör opereras om metastasens lokalisation i hjärnan är gynnsam för kirurgisk exstirpation. Man eftersträvar i princip alltid radikal exstirpation av tumören. Det är visat att kirurgisk exstirpation och efterföljande strålbehandling förlänger överlevnad, minskar risk för recidiv i hjärnan och förbättrar livskvalitet jämfört med endast konventionell strålbehandling11. För singelmetastaser mindre än tre centimeter har strålkirurgi (gammakniv) visat liknande överlevnadssiffror som kirurgisk exstirpation om båda metoderna följs av postoperativ helhjärnsbestrålning4,5. Vidare skall den extrakraniella tumörbördan vara minimal, det vill säga att patienten är opererad och behandlad för ursprungstumören och avsaknad av okontrollerad tumörspridning till andra vitala organ. Patienter som kommer ifråga för kirurgisk exstirpation av hjärnmetastas är idag cirka 10–20 procent av cancerpatienter med spridning till hjärnan.

Multipla metastaser

Mer än 70 procent av patienterna där man påvisar intrakraniella metastaser har multipla metastaser redan vid diagnos. De flesta patienter med multipla metastaser i hjärnan blir dock aldrig aktuella för intrakraniell kirurgi. Det vanligaste skälet till detta är att det är flera metastaser på anatomiskt skilda lokaler vilket omöjliggör exstirpation av metastaserna genom en och samma kraniotomi. Därtill är det vanligt att patienten har okontrollerad spridning till flera organ, vilket sammantaget gör att den förväntade överlevnaden, även med operation av hjärnmetastaserna, bedöms som för kort för att intrakraniell kirurgi skall vara meningsfull. I vissa situationer kan dock exstirpation av en eller flera intrakraniella metastaser vara indicerat:

1. Om diagnosen är okänd och extensiv icke-invasiv utredning inte har kunnat påvisa primärtumören eller kunnat ge konklusiv histologisk diagnos av primärtumören. Eller om patienten har flera samtidiga eller tidigare cancersjukdomar i sjukhistorien och där det är av vikt för beslut om den fortsatta onkologiska behandlingen vilken cancertyp som är spridd till hjärnan.

2. Om patienten har en intrakraniell metastas supra- eller infratentoriellt som orsakar betydande masseffekt och symtom och är kirurgiskt åtkomlig och samtidigt ett par andra (upptill två tre andra) metastaser som är tillräckligt små (<3 cm diameter) för att kunna genomgå kurativt syftande stereotaktisk strålbehandling (med gammakniv, LINAC eller protonstråle). 3. Om patienten har multipla intrakraniella metastaser, varav åtminstone en är expansiv och därigenom orsakar symtom som begränsar patientens livskvalitet kan tumörexstirpation för dekompression av omgivande hjärna i enstaka fall vara aktuell som palliation även om det inte med säkerhet kommer leda till en förlängd överlevnad.

Metastas i bakre skallgropen

Tumörer i lillhjärnan hos vuxna patienter skall betraktas som metastas av cancersjukdom tills motsatsen bevisas! Det beror inte på att metastasering till lillhjärnan är vanligare än till storhjärnan utan på att primära hjärntumörer i lillhjärnan hos vuxna är särskilt ovanliga. Metastaser till lillhjärnan har dock en särställning vad gäller den kirurgiska behandlingen av intrakraniella metastaser. Totalt påträffas endast 15 procent av de intrakraniella metastaserna i lillhjärnan, men de utgör upp till hälften av de kirurgiskt exstirperade metastaserna. Tumörexstirpation och dekompression av bakre skallgropen har goda förutsättningar att reversera symtom utan att påverka patientens kognition, varför vi är aktiva med att erbjuda operation i dessa fall. Det gäller även när det föreligger ytterligare metastaser intrakraniellt. Dekompressionen kan då möjliggöra att strålbehandling kan ges på ett säkert sätt.

Bild 5a och 5b. MR T1 med kontrast preop (5a) och postop (5b). Lågdifferentierad melanommetastas till höger insula, före och efter exstirpation.

Kirurgin är del av behandling

Efter operation bör strålbehandling övervägas. Det finns level 1 evidens för att kirurgisk exstirpation följd av postoperativ helhjärnsstrålbehandling leder till bättre tumörkontroll både lokalt och i resten av hjärnan än endast kirurgisk exstirpation och att kirurgisk exstirpation följt av postoperativ helhjärnsbestrålning leder till bättre lokal tumörkontroll än endast helhjärnsbestrålning, så länge patienten har ett bra performance status och har begränsad extrakraniell tumörbörda4,8,11,15. Strålbehandling efter operation av singelmetastaser är dock omdiskuterat, då risken är hög för sen kognitiv påverkan och ibland strålorsakad demensutveckling. Det bör dock påpekas att flera studier har visat att försämring av den kognitiva förmågan sannolikt är större av okontrollerad växt av multipla metastaser i hjärnan än av strålbehandling i sig, åtminstone i det korta tidsperspektivet. Sammantaget talar litteraturen för postoperativ strålbehandling, antingen som helhjärnsbestrålning eller mer lokalt riktad strålbehandling till vävnaden omkringliggande resektionshålan. Det finns idag inga nationella riktlinjer angående hur lång förväntad överlevnad patienten bör ha för att metastaskirurgi i hjärnan skall anses meningsfull. Vår lokala inställning är att vi gör en sammanvägd bedömning av patientens situation och där vi inte rekommenderar operation om förväntad överlevnad är mindre än sex månader bedömd utifrån den extrakraniella tumörbördan. Vid kortare förväntad överlevnad kan man argumentera att planering för operation, det postoperativa förloppet och postoperativ strålbehandling tar så mycket tid och kraft i anspråk att patienten möjligen inte får nytta av vinsten av kirurgin.

Referenser

1. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, Flanders AE, Gaspar LE, Schell MC, et al: Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 363:1665-1672, 2004.

2. Flores BC, Patel AR, Timmerman RD, Barnett SL: From Patchell to Brown: An Evidence-Based Evolution of the Role of Radiotherapy on the Management of Brain Metastases. World Neurosurg 85:10-14, 2016.

3. Gavrilovic IT, Posner JB: Brain metastases: epidemiology and pathophysiology. J Neurooncol 75:5-14, 2005

4. Kalkanis SN, Kondziolka D, Gaspar LE, Burri SH, Asher AL, Cobbs CS, et al: The role of surgical resection in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol 96:33-43, 2010.

5. Linskey ME, Andrews DW, Asher AL, Burri SH, Kondziolka D, Robinson PD, et al: The role of stereotactic radiosurgery in the management of patients with newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol 96:45-68, 2010

6. Markesbery WR, Brooks WH, Gupta GD, Young AB: Treatment for patients with cerebral metastases. Arch Neurol 35:754-756, 1978.

7. Mintz A, Perry J, Spithoff K, Chambers A, Laperriere N: Management of single brain metastasis: a practice guideline. Curr Oncol 14:131-143, 2007.

8. Mintz AH, Kestle J, Rathbone MP, Gaspar L, Hugenholtz H, Fisher B, et al: A randomized trial to assess the efficacy of surgery in addition to radiotherapy in patients with a single cerebral metastasis. Cancer 78:1470-1476, 1996

9. Patchell RA: The management of brain metastases. Cancer Treat Rev 29:533-540, 2003.

10. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, Dempsey RJ, Mohiuddin M, Kryscio RJ, et al: Postoperative radiotherapy in the treatment of single metastases to the brain: a randomized trial. JAMA 280:1485-1489, 1998.

11. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, Dempsey RJ, Maruyama Y, Kryscio RJ, et al: A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med 322:494-500, 1990.

12. Posner JB, Chernik NL: Intracranial metastases from systemic cancer. Adv Neurol 19:579-592, 1978.

13. Schouten LJ, Rutten J, Huveneers HA, Twijnstra A: Incidence of brain metastases in a cohort of patients with carcinoma of the breast, colon, kidney, and lung and melanoma. Cancer 94:2698-2705, 2002.

14. Sze G, Milano E, Johnson C, Heier L: Detection of brain metastases: comparison of contrast-enhanced MR with unenhanced MR and enhanced CT. AJNR Am J Neuroradiol 11:785-791, 1990.

15. Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM, Padberg GW, Voormolen JH, Hoekstra FH, et al: Treatment of single brain metastasis: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Ann Neurol 33:583-590, 1993.

16. Zimm S, Wampler GL, Stablein D, Hazra T, Young HF: Intracerebral metastases in solidtumor patients: natural history and results of treatment. Cancer 48:384-394, 1981.

Faktaruta

Förutsättningar

Om metastas misstänkts efter sammanvägning av radiologisk bild med patientens sjukdomshistoria är det fortfarande flera variabler som påverkar handläggning och i vilket läge kirurgi är att föredra. Viktiga grundläggande förutsättningar är följande:

1. Patientens grundläggande allmäntillstånd är så bra att kirurgi säkert kan utföras.

2. Patientens performance score är WHO ≤2, Karnofsky ≥60.

3. Patientens förväntade överlevnad (utan hjärnmetastas) är >6 månader.

4. Att patienten kommer att vara aktuell för aktiv onkologisk behandling efter operation (inte bara palliation). (1–4 bör bedömas på utredande klinik på hemsjukhus tillsammans med onkolog och eventuellt anestesiolog )

5. Lokal (CNS) kirurgisk radikalitet är möjlig, alternativt att lokal radikalitet är möjlig med en kombination av kirurgi och gammakniv (stereotaktisk kurativt syftande strålbehandling).

6. I undantagsfall opererar vi större lillhjärnsmetastaser utan hopp om radikalitet inom CNS för att ge onkologisk behandling möjlighet att ge effekt på kvarvarande tumörer.

Singelmetastaser

Om primär tumör är okänd och detta är enda kända nedslaget eller om andra differential diagnoser övervägs behöver kirurgi göras för PAD.
Singelmetastas > 3 cm – kirurgi om lokalen tillåter
Känd tumörsjukdom och singelmetastas < 3 cm – lite beroende på lokalisation men gammakniv i första hand. (Vissa lokaler och/eller uttalat ödem kan dock tala för kirurgi.)

Multipla metastaser

Känd tumörsjukdom och multipla tumörer i flera lober < 3 cm, diskussion med KS-Nkir-gammaknivsenhet om möjlighet till behandling.
Två större tumörer (>3cm) som kan nås i samma öppning.
En–två större tumörer (>3cm) som kan nås i samma öppning och ytterligare en–tre mindre (<3cm) tumörer kan kombination kirurgi och gammakniv vara aktuell.
I undantagsfall opererar vi två tumörer (>3 cm) i olika lober via separata öppningar.

Metastas med växt genomgripande växt (dura, ben, galea,hud)

Kirurgi om

1. Singelmetastas

2. Möjlighet till radikalitet/acceptabel morbiditet

3. Möjlighet finns att relativt säkert kunna täcka defekten i dura, skallben och galea/hud.

Generellt ska tilläggas att operationen i sig inte får ge patienten en påtagligt sämre funktionsnivå, både i sig, men också då det påverkar valet att ge den fortsatt oftast krävande onkologiska behandlingen.< [/av_icon_box] [/av_one_full]